Léčba nově diagnostikovaného středně těžkého nebo těžkého chronického onemocnění štěpu proti hostiteli pomocí prednisonu a everolimu (PredEver first)

Pozadí

2.1 Chronická reakce štěpu proti hostiteli

Chronická reakce štěpu proti hostiteli (cGvHD) je nejčastější dlouhodobou komplikací alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) s incidencí až 70 % u příjemců kmenových buněk periferní krve. Chronická GvHD je spojena se zhoršenou imunitou, zhoršeným funkčním stavem a kvalitou života a vedle relapsu základního maligního onemocnění je stále hlavní příčinou morbidity a mortality po 100. dni po allo-HSCT. Patofyziologie cGvHD není stále dobře pochopena, nicméně snahy vynaložené v posledních letech naznačují roli perzistentních allo-reaktivních T-buněk, B-buněk, které produkují auto- nebo allo-protilátky proti hostitelským antigenům a také donorovým antigen prezentujícím buňkám ( APC), které nahrazují hostitelské APC, což vede k nepřímé antigenní prezentaci allo-antigenů. Přetrvávající aloreaktivita může být způsobena defektními periferními a centrálními tolerančními mechanismy v důsledku selhání kontroly regulačními T buňkami (Tregs) a/nebo narušenou negativní selekcí T buněk v brzlíku.

Kortikosteroidy tvořily v posledních 4 desetiletích páteř léčby cGvHD. Přidání inhibitorů kalcineurinu (CNI) ke steroidům v terapii první linie nevedlo k významnému zlepšení odpovědi nebo výsledku pacienta. Rozšiřující se terapeutický arzenál cGvHD také zahrnuje mnoho dalších látek, které byly hodnoceny v terapii druhé linie, jako jsou mimo jiné inhibitory mTOR, mimotělní fotoforéza, mykofenolát mofetil, rituximab, alemtuzumab, thalidomid, imatinib, pentostatin, nízké dávky metotrexátu. Medián trvání imunosuprese 23 měsíců a vysoká 3letá mortalita bez relapsu až 40 % zdůrazňují naléhavou potřebu nových léčebných strategií první linie.

3 Zdůvodnění studie

Výsledek pacientů s chronickou GvHDcGvHD léčených samotnými kortikosteroidy nebo v kombinaci s CNI, jako je CSA nebo takrolimus, je stále velmi neuspokojivý se zvýšeným relativním rizikem nerecidivující mortality až 7krát ve srovnání s pacienty bez nebo pouze mírnou cGvHD. Zatímco kortikosteroidy jsou obecně uznávány jako páteř systémové terapie, role CNI zůstává sporná. Existuje tedy naléhavá potřeba zlepšit léčbu první linie u těchto pacientů. Inhibitory mTOR, jako je sirolimus (rapamycin) nebo everolimus, se ukázaly jako účinné v léčbě druhé linie cGvHD. Ve světle těchto údajů a vzhledem k nenaplněné lékařské potřebě při léčbě cGvHD existuje důvod zkoumat účinnost inhibitoru mTOR v první linii léčby těchto pacientů s cGvHD.

4 Hypotéza a cíle studie

Primární hypotézou této studie je, že přidání everolimu k prednisonu zvyšuje míru odezvy, aniž by se zvýšila mortalita bez recidivy a relapsu. Na rozdíl od CNI může everolimus také usnadnit rozvoj tolerance, a tím zlepšit trvanlivost odpovědi, a prodloužit tak dobu do selhání léčby.

4.1 Obecné cíle

Hlavním cílem této studie je prozkoumat klinický přínos léčby prednisonem a everolimem u pacientů s chronickou GvHDcGvHD. Ukázalo se, že změna léčby nebo doba do vzplanutí symptomů cGvHD koreluje s přežitím pacientů s cGvHD. V této studii bude přidání sekundární léčby odrážet selhání léčby a bude sloužit jako parametr pro měření klinického přínosu.

6.3 Diskuse o designu studie

Chronická GvHD se vyskytuje asi u 50 % pacientů po alogenní HSCT, více než 80 % z nich bude mít středně těžké nebo těžké onemocnění vyžadující systémovou léčbu. Účast 6 center umožňuje nábor 60 pacientů během 24 měsíců. Doba sledování 1 rok je dostatečná k vyhodnocení doby do progrese, která prokazatelně predikuje přežití. Neexistuje žádná kontrolní skupina. Výsledky této studie budou analyzovány a diskutovány ve světle historických dat a položí základy pro možnou randomizovanou studii.

Německo-švýcarsko-rakouská skupina GvHD bude od roku 2012 provozovat registr prospektivně dokumentující případy cGvHD, jejich léčbu a výsledek. Kontrolní populace se bude skládat z pacientů léčených v registru cGvHD ve stejném časovém období jako v této studii. Bude také provedeno srovnání vlivu Myfortic® v první linii léčby cGvHD s historickou populací léčenou v rameni s placebem [Martin et al., 2009].

7.4 Odhad velikosti vzorku

Odhad velikosti vzorku je založen na údajích z ramene s placebem v randomizované studii vedené Paulem Martinem hodnotící dopad dodatečného MMF při počáteční léčbě cGvHD [údaje laskavě poskytl Paul Martin].

Míra úspěšnosti léčby po 6 měsících v placebové větvi studie (standardní léčba samotným prednisonem nebo prednisonem plus inhibitorem kalcineurinu) byla 62 %.

Za předpokladu úspěšnosti léčby 65 % u pacientů, kteří dostávají standardní terapii (samotné steroidy nebo steroidy a inhibitor kalcineurinu) a testování, zda kombinace prednisonu a everolimu zlepší míru úspěšnosti léčby na 85 %, s 80% silou a jednou- chyba jednostranného typu (α) 5 %, pak bude potřeba získat alespoň 57 pacientů. Tato studie tak plánuje získat celkem 60 pacientů. Tento počet pacientů umožní jak srovnání s pacienty léčenými ve stejném období v rámci plánovaného registru cGvHD, tak i historické srovnání s daty z výše uvedené studie pod vedením Paula Martina.

8 Diagnostika a klasifikace cGvHD

8.1 Přehled

Diagnóza a klasifikace cGvHD bude podle konsenzuálních kritérií NIH. Pokud diagnóza cGvHD závisí na kožních projevech, hodnocení biopsie by mělo organizovat každé místo samo podle místní rutiny. Centrální kontrola se doporučuje, ale není povinná.

8.2 Definice vysoce rizikového cGvHD

Vysoce rizikové cGvHD je definováno jedním nebo více z následujících kritérií, která jsou splněna v době diagnózy cGvHD:

• < 100 000/ul krevních destiček
• progresivní nástup cGvHD (definici viz 7.2.1)
• postižení > 50 % celkového povrchu těla
• bilirubin > 2 mg/dl
• bronchiolitis obliterans

8.2.1 Definice cGvHD s progresivním nástupem

Progresivní počátek cGvHD je definován jako akutní GvHD předcházející cGvHD, přičemž buď

1. není dosaženo kompletní odpovědi (CR) akutní GvHD před nástupem cGvHD nebo
2. doba mezi CR aGvHD a nástupem symptomů cGvHD je kratší než 2 týdny.

9.3 Profylaxe GvHD a akutní terapie GvHD

9.3.1 Profylaxe GvHD

Může být použit jakýkoli druh profylaxe GvHD, včetně režimů obsahujících mTOR. Typ profylaxe GvHD bude zdokumentován a zahrnut do analýzy.

9.3.2 Akutní terapie GvHD

Mohl být použit jakýkoli druh akutní terapie GvHD, s výjimkou inhibitorů mTOR (everolimus nebo sirolimus).

9.3.3 Režim kondicionování a zdroj kmenových buněk

• K transplantaci mohl být použit jakýkoli druh kondicionačního režimu (myeloablativní nebo snížená intenzita).
• Zdrojem kmenových buněk může být kostní dřeň, kmenové buňky periferní krve nebo pupečníková krev
• Dárci mohli být příbuzní nebo nepříbuzní, shodní nebo neshodní. Intenzita kondicionování, typ zdroje kmenových buněk dárce a histokompatibilita dárce/příjemce budou zdokumentovány a zahrnuty do analýzy.

9.6 Hodnocení pacientů

9.6.1 Posouzení charakteristik předběžné registrace

Před zařazením do studie budou pacienti vyšetřeni na kritéria pro zařazení a vyloučení. Komplexní posouzení postižení orgánů se provede podle kritérií konsenzu NIH. Doba mezi tímto vyšetřením a zahájením studijní léčby by měla být maximálně 14 dní.

9.7 Sledování studie

9.7.1 Návštěvy klinického hodnocení

Plánují se pravidelné návštěvy klinického hodnocení, které zahrnují fyzikální vyšetření pacienta, krevní obraz, biochemické vyšetření krve a hladinu everolimu.

9.7.2 Návštěvy s hodnocením odezvy

Odpověď na léčbu bude hodnocena po 2 týdnech, 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci po zahájení léčby, před zahájením sekundární léčby a v případě předčasného ukončení studie. Hodnocení odpovědi bude provedeno prospektivně, jak je popsáno v publikaci Martina et al. a zpětně podle konsenzuálních doporučení NIH.

9.7.3 Závěrečné hodnotící návštěvy

Pacienti, kteří pravidelně odcházejí z protokolu (po kompletní odpovědi nebo max. 1 roce léčby) nebo předčasně, podstoupí hodnocení odpovědi, jak je uvedeno v části 8.7.2.

11 Plán léčby

11.1 Přehled

Po diagnóze cGvHD budou pacienti dostávat prednison 1 mg/kg tělesné hmotnosti perorálně a everolimus (celé tablety nebo dispergovatelné tablety) perorálně (cílová minimální hladina 3-8 µg/l). Prednison může být také podáván intravenózně v dávce 1 mg/kg, pokud pacienti nejsou schopni užívat perorální přípravek. Pacienti budou léčeni podle protokolu maximálně 12 měsíců. Pacienti, kteří stále reagují, mohou podle uvážení místního lékaře pokračovat v léčbě mimo protokol. Pacienti budou sledováni dalších 12 měsíců po ukončení protokolární léčby.

11.2 Pravidelné dávkování a snižování imunosupresiv

11.2.1 Vysazení předchozích inhibitorů kalcineurinu

Pokud je pacient v době zařazení do studie na kalcineurinovém inhibitoru, CNI by měla být snížena a zastavena během 1-3 týdnů od zahájení studijní léčby, s počátečním snížením o 50 % při zahájení léčby everolimem. Po zahájení podávání everolimu by výchozí hladina CNI neměla být vyšší než 100 µg/ml pro CSA a vyšší než 6 µg/ml pro takrolimus.

11.2.2 Vysazení předchozích inhibitorů mTOR

Pokud je pacient v době zařazení do studie na profylaxi sirolimem nebo everolimem, léčba everolimem bude pokračovat; sirolimus bude převeden na everolimus bez snižování nebo zatížení.

11.2.3 Dávkování a doporučené snižování steroidů

Počáteční dávka prednisonu je 1 mg/kg tělesné hmotnosti podaná v jedné dávce ráno. Doporučuje se udržovat tuto dávku po dobu alespoň 2 týdnů a poté snižovat v závislosti na pacientově odpovědi (CR nebo PR) podle přílohy 13.1 a 13.2. Tato doporučení pro zužování mají řídit rychlost zužování. Pacienti s progresivním onemocněním po 2 týdnech (> 25 % v jakémkoli orgánu) budou považováni za steroid-refrakterní a vyžadují sekundární léčbu.

11.2.4 Dávkování a snižování dávky everolimu

Počáteční dávka everolimu bude 0,75 mg dvakrát denně. Dávka se upraví na cílovou minimální hladinu v séru 3–8 µg/l, měřenou pomocí HPLC nebo imunoanalýzy 4 až 5 dnů po předchozí změně dávky. Snížení počáteční dávky může být zváženo v případě souběžné medikace interferující s metabolismem everolimu (viz také 10.3.7.). Úprava dávky musí být podle klinického posouzení místního lékaře s ohledem na toxicitu, sérové ​​hladiny a souběžnou medikaci. Protože CNI (zejména CSA) interagují s everolimem, bude nutné po ukončení CNI znovu upravit minimální hladiny everolimu.

U pacientů s abnormálními jaterními testy bude počáteční dávka everolimu 0,25 mg dvakrát denně (viz Příloha 13.5.5). Zvýšení denní dávky by nemělo překročit 0,5 mg během 1 týdne a počáteční monitorování hladin everolimu by mělo být prováděno dvakrát týdně, dokud nebudou dosaženy stabilní hladiny po dobu 2 týdnů. Toto pečlivé sledování bude opakováno v případě jakékoli další úpravy dávky. U pacientů, u kterých se rozvinou abnormální jaterní funkce (jak je uvedeno výše), během léčby everolimem, je také třeba pečlivě sledovat sérové ​​hladiny léku (dvakrát týdně) po dobu nejméně 2 týdnů po objevení se abnormálních jaterních funkcí, aby bylo možné rychle upravit dávku je-li potřeba.

Po vysazení prednisonu by pacienti měli být sledováni po dobu alespoň 4 týdnů kvůli možnému návratu příznaků cGvHD. Při absenci aktivity cGvHD bude everolimus postupně vysazován po dobu 12 až 24 týdnů podle uvážení místního lékaře.

11.2.5 Souběžná terapie

Dodatečná léčba lokálními imunosupresivy, jako jsou steroidy, se nepovažuje za selhání léčby a může být podána podle uvážení místního lékaře. Přidání sekundární systémové imunosupresivní terapie se považuje za selhání léčby, jak je uvedeno v bodě 4.1. Profylaxe infekcí, podpora červených krvinek a krevních destiček a antitrombotická profylaxe bude podávána podle ústavní praxe. Sledování reaktivace cytomegaloviru a preemptivní léčba antivirotiky bude prováděna v souladu s politikou center.

Dokumentace nežádoucích příhod a doprovodných léků pro každého pacienta bude prováděna od okamžiku, kdy pacient podepíše formulář informovaného souhlasu, až do doby, kdy pacient studii dokončí, odstoupí nebo ze studie neodstoupí.

11.3 Řízení toxicity a úpravy dávky

11.3.1 Hodnocení toxicity

Toxicita bude sledována minimálně jednou za měsíc. Sledování bude zahrnovat fyzikální vyšetření, laboratorní testy funkce jater a ledvin, krevní lipidy a krevní obraz.

11.3.2 Léčba hyperlipidémie

Pacientům s hyperlipidémií je třeba doporučit dodržování diety. Měli by také dostávat inhibitory HMG-CoA reduktázy nebo fibráty. Je však třeba postupovat opatrně a pacienty sledovat z hlediska rozvoje rhabdomyolýzy. Everolimus by měl během léčby hyperlipidémie pokračovat, pokud nejsou hladiny lipidů nekontrolovatelné standardní terapií. Úpravy dávky everolimu při hyperlipidémii a po dietě a vhodné léčbě inhibitory HMG-CoA reduktázy nebo fibráty by měly být podle přílohy 13.5.3

11.3.3 Správa TMA

TMA musí být zdokumentována a okamžitě nahlášena. V případě TMA musí být everolimus vysazen. Podle uvážení ošetřujícího lékaře lze použít plazmaferézu. Prevence TMA zahrnuje vyhýbání se hladinám léků nad cílovým rozmezím. Vysoké hladiny léčiva by měly vést k bližšímu sledování hematokritu, krevních destiček, LDH, BUN, kreatininu a schistocytů.

11.3.4 Léčba hematotoxicity

Pacienti s těžkou cGvHD mají často cytopenii. Cytopenie může být také způsobena souběžnou medikací, jako jsou antivirotika nebo antibiotika nebo samotný cGvHD. Úprava dávky everolimu proto vezme v úvahu výchozí počet krevních destiček. Absolutní počet neutrofilů (ANC), hematokrit a počet krevních destiček se musí pravidelně monitorovat. Pokud byly vyloučeny jiné příčiny cytopenie, bude dávka everolimu upravena podle přílohy 13.5.4. GCSF, transfuze krve a krevních destiček mohou být podávány podle uvážení místního lékaře.

11.3.5 Léčba neinfekční pneumonitidy (NIP)

Příznaky NIP obvykle zcela ustoupí do jednoho měsíce po ukončení léčby. Tato reverzibilita umožní odlišení od BOOP. Incidence a výsledek NIP budou v této studii dokumentovány a hodnoceny. Po stanovení diagnózy NIP nebude léčba everolimem znovu zahájena.

11.3.6 Řízení jiných toxicit

Pacienti budou také sledováni na další toxicity, jako jsou otoky, artralgie nebo afty. Bude se snažit vyloučit jiné příčiny. Pokud byly vyloučeny jiné příčiny toxicity a předpokládá se, že toxicita je způsobena everolimem a je významná, dávka everolimu se sníží na 50 %. Pokud se příznaky po 2 týdnech nezlepší nebo neustoupí, bude everolimus vysazen. Pokud se příznaky zlepší nebo vymizí, bude everolimus znovu podán na 50 % a postupně zvyšován až na plnou dávku podle tolerance. Everolimus lze držet maximálně 14 po sobě jdoucích dnů s pacientem ve studii, delší přestávky v léčbě budou znamenat předčasné ukončení léčby ve studii.

11.3.7 Další důležité úvahy

Sérové ​​hladiny everolimu jsou významně ovlivněny příjmem potravy, proto by měl být everolimus užíván v konzistentní denní dobu s jídlem nebo bez jídla, aby se minimalizovala variabilita.

V příloze 13.5.1 a 13.5.2 jsou uvedeny léky, o kterých je známo, že interagují s everolimem a/nebo prednisonem. Během souběžné medikace s těmito léky je třeba postupovat opatrně a pacienty sledovat alespoň jednou týdně až jednou za dva týdny, aby bylo možné pečlivě sledovat hladiny léku a provádět klinická vyšetření na toxicitu. Souběžná léčba, která se nedoporučuje, by měla být podávána pouze v případě, že je to absolutně nezbytné.

Během léčby everolimem se nesmí užívat grapefruitový džus nebo třezalka tečkovaná.

Současná léčba vorikonazolem se nedoporučuje a je třeba se jí vyhnout. Pokud je použití vorikonazolu považováno za klinicky absolutně nezbytné, může být nutné snížit dávku everolimu až o 90 %. Souběžná léčba jinými azoly, jako je flukonazol nebo posakonazol, také vyžaduje opatrnost, včetně pečlivějšího sledování sérových hladin everolimu a úpravy dávky. Souběžná léčba atorvastatinem, pravastatinem nebo jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy nebo fibráty vyžaduje sledování pacientů s ohledem na známky rhabdomyolýzy a hladiny everolimu. U pacientů užívajících Ciclosporin nebo takrolimus budou tyto dávky sníženy a vysazeny, jak je popsáno v kapitole 10.2.1. Dávka everolimu bude poté upravena podle sérových hladin.