Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica moderada o grave recién diagnosticada con prednisona y everolimus (PredEver first)

Fondo

2.1 Enfermedad crónica de injerto contra huésped

La enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGvHD) es la complicación a largo plazo más común del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT), con una incidencia de hasta el 70% en receptores de células madre de sangre periférica. La EICH crónica se asocia con una inmunidad deteriorada, un estado funcional y una calidad de vida comprometidos y, además de la recaída de la neoplasia maligna subyacente, sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad más allá del día 100 después del alo-HSCT. La fisiopatología de la cGvHD aún no se comprende bien, sin embargo, los esfuerzos realizados en los últimos años indican un papel de las células T aloreactivas persistentes, las células B que producen autoanticuerpos o aloanticuerpos contra los antígenos del huésped, así como las células presentadoras de antígenos del donante ( APC) que reemplazan a las APC del huésped, lo que conduce a la presentación indirecta de antígenos de aloantígenos. La alorreactividad persistente puede deberse a mecanismos de tolerancia periféricos y centrales defectuosos como resultado de la falta de control por parte de las células T reguladoras (Tregs) y/o una selección negativa alterada de células T en el timo.

Los corticosteroides han constituido la columna vertebral del tratamiento de cGvHD en las últimas 4 décadas. La adición de inhibidores de calcineurina (CNI) a los esteroides en la terapia de primera línea no condujo a una mejora significativa de la respuesta o el resultado del paciente. El arsenal terapéutico en expansión de cGvHD también incluye muchos otros agentes que se han evaluado en la terapia de segunda línea, como los inhibidores de mTOR, la fotoféresis extracorpórea, el micofenolato de mofetilo, el rituximab, el alemtuzumab, la talidomida, el imatinib, la pentostatina y el metotrexato en dosis bajas, entre otros. La mediana de duración de la inmunosupresión de 23 meses y la alta mortalidad sin recaída a los 3 años de hasta el 40 % enfatizan la necesidad urgente de nuevas estrategias de tratamiento de primera línea.

3 Justificación del estudio

El resultado de los pacientes con GvHDcGvHD crónico tratados con corticosteroides solos o en combinación con CNI como CSA o tacrolimus sigue siendo muy insatisfactorio con un aumento del riesgo relativo de mortalidad sin recaída de hasta 7 veces en comparación con pacientes sin cGvHD o solo leve. Aunque generalmente se acepta que los corticosteroides son la columna vertebral de la terapia sistémica, el papel de la CNI sigue siendo cuestionable. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de mejorar el tratamiento de primera línea de estos pacientes. Se ha demostrado que los inhibidores de mTOR como sirolimus (rapamicina) o everolimus son efectivos en el tratamiento de segunda línea de cGvHD. A la luz de estos datos y dada la necesidad médica insatisfecha en el tratamiento de cGvHD, existe una justificación para examinar la eficacia de un inhibidor de mTOR en el tratamiento de primera línea de estos pacientes con cGvHD.

4 Hipótesis y objetivos del estudio

La hipótesis principal de este estudio es que la adición de everolimus a la prednisona aumenta las tasas de respuesta sin aumentar la mortalidad sin recaídas y con recaídas. A diferencia de CNI, everolimus también puede facilitar el desarrollo de tolerancia y, por lo tanto, mejorar la durabilidad de la respuesta, aumentando así el tiempo hasta el fracaso del tratamiento.

4.1 Objetivos generales

El principal objetivo de este estudio es investigar el beneficio clínico del tratamiento con prednisona y everolimus en pacientes con GvHDcGvHD. Se ha demostrado que el cambio de tratamiento o el tiempo hasta el brote de los síntomas de cGvHD se correlaciona con la supervivencia de los pacientes con cGvHD. En este estudio, la adición de un tratamiento secundario reflejará el fracaso del tratamiento y servirá como parámetro para medir el beneficio clínico.

6.3 Discusión del diseño del estudio

La GvHD crónica ocurre en alrededor del 50 % de los pacientes después de un HSCT alogénico, más del 80 % de los cuales tendrán una enfermedad moderada o grave que requerirá tratamiento sistémico. La participación de 6 centros permite reclutar 60 pacientes en 24 meses. El período de seguimiento de 1 año es suficiente para evaluar el tiempo hasta la progresión, que se ha demostrado que predice la supervivencia. No hay grupo de control. Los hallazgos de este estudio serán analizados y discutidos a la luz de los datos históricos y sentarán las bases para un posible estudio aleatorio.

El grupo alemán-suizo-austríaco de GvHD llevará a cabo un registro que documente prospectivamente los casos de cGvHD, su tratamiento y resultado a partir de 2012. La población de control consistirá en pacientes tratados en el registro cGvHD dentro del mismo período de tiempo que en este estudio. También se realizará una comparación con la población histórica tratada en el grupo de placebo del impacto de Myfortic® en el tratamiento de primera línea de cGvHD [Martin et al., 2009].

7.4 Estimación del tamaño de la muestra

La estimación del tamaño de la muestra se basa en los datos del grupo de placebo del ensayo aleatorizado dirigido por Paul Martin que evalúa el impacto de MMF adicional en el tratamiento inicial de cGvHD [datos amablemente proporcionados por Paul Martin].

La tasa de éxito del tratamiento a los 6 meses en el grupo de placebo del estudio (tratamiento estándar con prednisona sola o prednisona más un inhibidor de la calcineurina) fue del 62 %.

Suponiendo una tasa de éxito del tratamiento del 65 % para los pacientes que reciben la terapia estándar (esteroides solos o esteroides e inhibidor de la calcineurina) y probando si la combinación de prednisona y everolimus mejoraría la tasa de éxito del tratamiento al 85 %, con una potencia del 80 % y una error de tipo lateral (α) del 5%, entonces será necesario reclutar al menos 57 pacientes. Por lo tanto, este estudio planea reclutar un total de 60 pacientes. Este número de pacientes permitirá tanto la comparación con los pacientes tratados durante el mismo período dentro del registro planificado de cGvHD como una comparación histórica con los datos del estudio mencionado anteriormente dirigido por Paul Martin.

8 Diagnóstico y clasificación de cGvHD

8.1 Resumen

El diagnóstico y la clasificación de cGvHD se realizarán de acuerdo con los criterios de consenso del NIH. Si el diagnóstico de cGvHD depende de las manifestaciones de la piel, se debe organizar una evaluación de una biopsia por cada sitio de acuerdo con la rutina local. Se recomienda una revisión central pero no es obligatoria.

8.2 Definición de cGvHD de alto riesgo

El cGvHD de alto riesgo se define por el cumplimiento de uno o más de los siguientes criterios en el momento del diagnóstico de cGvHD:

• < 100.000/µl de plaquetas
• inicio progresivo de cGvHD (ver 7.2.1 para la definición)
• afectación de > 50% de la superficie corporal total
• bilirrubina > 2 mg/dl
• bronquiolitis obliterante

8.2.1 Definición de cGvHD de inicio progresivo

La cGvHD de inicio progresivo se define como una GvHD aguda que precede a la cGvHD en la que

1. no se alcanza una respuesta completa (CR) de la EICH aguda antes del inicio de la EICHc o
2. el tiempo entre RC de aGvHD y el inicio de los síntomas de cGvHD es menos de 2 semanas.

9.3 Profilaxis de la EICH y tratamiento agudo de la EICH

9.3.1 Profilaxis de EICH

Es posible que se haya utilizado cualquier tipo de profilaxis de la EICH, incluidos los regímenes que contienen mTOR. El tipo de profilaxis de GvHD se documentará e incluirá en el análisis.

9.3.2 Terapia de EICH aguda

Se puede haber utilizado cualquier tipo de tratamiento agudo de la EICH, excepto los inhibidores de mTOR (everolimus o sirolimus).

9.3.3 Régimen de acondicionamiento y fuente de células madre

• Es posible que se haya utilizado cualquier tipo de régimen de acondicionamiento (mieloablativo o de intensidad reducida) para el trasplante
• La fuente de células madre puede haber sido la médula ósea, las células madre de sangre periférica o la sangre del cordón umbilical.
• Los donantes pueden haber sido relacionados o no relacionados, compatibles o no coincidentes. La intensidad del acondicionamiento, el tipo de donante de origen de células madre y la histocompatibilidad del donante/receptor se documentarán e incluirán en el análisis.

9.6 Evaluación de los pacientes

9.6.1 Evaluación de las características del prerregistro

Antes de la inscripción en el estudio, se examinará a los pacientes para determinar los criterios de inclusión y exclusión. Se realizará una evaluación integral de la afectación de órganos de acuerdo con los criterios de consenso del NIH. El tiempo entre este examen y el inicio del tratamiento del estudio debe ser de un máximo de 14 días.

9.7 Seguimiento del estudio

9.7.1 Visitas de evaluación clínica

Las visitas regulares de evaluación clínica están planificadas para incluir el examen físico del paciente, los hemogramas, la química sanguínea y el nivel de everolimus.

9.7.2 Visitas de evaluación de la respuesta

La respuesta al tratamiento se evaluará después de 2 semanas, meses 1, 3, 6, 9 y 12 después del inicio del tratamiento, antes de la introducción del tratamiento secundario y en caso de retiro prematuro del estudio. La evaluación de la respuesta se realizará de forma prospectiva tal como se describe en la publicación de Martin et al. y retrospectivamente de acuerdo con las recomendaciones de consenso de los NIH.

9.7.3 Visitas de evaluación de fin de estudios

Los pacientes que abandonen el protocolo con regularidad (después de una respuesta completa o un máximo de 1 año de tratamiento) o prematuramente se someterán a una evaluación de la respuesta como se describe en la sección 8.7.2.

11 Plan de tratamiento

11.1 Resumen

Después del diagnóstico de cGvHD, los pacientes recibirán prednisona 1 mg/kg de peso corporal por vía oral y everolimus (comprimidos enteros o comprimidos dispersables) por vía oral (nivel mínimo objetivo de 3-8 µg/l). La prednisona también se puede administrar por vía intravenosa a 1 mg/kg si los pacientes no pueden tomar la formulación oral. Los pacientes serán tratados según el protocolo durante un máximo de 12 meses. Los pacientes que aún respondan pueden continuar con el tratamiento fuera del protocolo a discreción del médico local. Se realizará un seguimiento de los pacientes durante otros 12 meses después de finalizar el tratamiento del protocolo.

11.2 Dosificación regular y reducción gradual de fármacos inmunosupresores

11.2.1 Suspensión de inhibidores de la calcineurina previos

Si el paciente está tomando un inhibidor de la calcineurina en el momento de la inclusión en el estudio, el CNI debe reducirse y suspenderse dentro de las 1 a 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio, con una reducción inicial del 50 % al inicio de everolimus. El nivel inicial de CNI no debe ser superior a 100 µg/ml para CSA y no superior a 6 µg/ml para tacrolimus después del inicio de everolimus.

11.2.2 Interrupción de inhibidores de mTOR anteriores

Si el paciente recibe profilaxis con sirolimus o everolimus en el momento de la inclusión en el estudio, se continuará con everolimus; sirolimus se cambiará a everolimus sin reducción gradual ni carga.

11.2.3 Dosificación y disminución recomendada de esteroides

La dosis inicial de prednisona es de 1 mg/kg de peso corporal administrada como dosis única por la mañana. Se recomienda mantener esta dosis durante al menos 2 semanas y luego disminuir según la respuesta del paciente (RC o PR), según anexo 13.1 y 13.2. Estas recomendaciones de reducción están destinadas a guiar la velocidad de reducción. Los pacientes con enfermedad progresiva después de 2 semanas (> 25 % en cualquier órgano) se considerarán refractarios a los esteroides y requerirán terapia secundaria.

11.2.4 Dosificación y reducción gradual de everolimus

La dosis inicial de everolimus será de 0,75 mg dos veces al día. La dosis se ajustará a un nivel sérico mínimo objetivo de 3-8 µg/l, medido por HPLC o inmunoensayo de 4 a 5 días después del cambio de dosis anterior. Se puede considerar la reducción de la dosis inicial en presencia de un medicamento concomitante que interfiere con el metabolismo de everolimus (consulte también 10.3.7). Los ajustes de dosis se realizarán según el criterio clínico del médico local, teniendo en cuenta la toxicidad, los niveles séricos y la medicación concomitante. Dado que CNI (particularmente CSA) interactúa con everolimus, será necesario reajustar los niveles mínimos de everolimus después de suspender CNI.

En pacientes con pruebas de función hepática anormales, la dosis inicial de everolimus será de 0,25 mg dos veces al día (ver Apéndice 13.5.5). El incremento de la dosis diaria no debe superar los 0,5 mg en 1 semana y el control inicial de los niveles de everolimus debe realizarse dos veces por semana hasta que se alcancen niveles estables durante 2 semanas. Esta estrecha vigilancia se repetirá en caso de que se modifique la dosis. En pacientes que desarrollan funciones hepáticas anormales (como se indicó anteriormente) mientras ya están bajo tratamiento con everolimus, los niveles séricos del fármaco también deben controlarse de cerca (dos veces por semana), durante al menos 2 semanas después de la aparición de la función hepática anormal para permitir una modificación rápida de la dosis. si es requerido.

Después de la interrupción de la prednisona, los pacientes deben ser monitoreados durante al menos 4 semanas para detectar una posible recurrencia de los síntomas de cGvHD. En ausencia de actividad de cGvHD, everolimus se reducirá gradualmente durante un período de 12 a 24 semanas a discreción del médico local.

11.2.5 Terapia concomitante

El tratamiento adicional con inmunosupresores tópicos como los esteroides no se considera un fracaso del tratamiento y puede administrarse a discreción del médico local. La adición de una terapia inmunosupresora sistémica secundaria se considera un fracaso del tratamiento como se describe en 4.1. La profilaxis de infecciones, el soporte de glóbulos rojos y plaquetas y la profilaxis antitrombótica se administrarán de acuerdo con la práctica institucional. El seguimiento de la reactivación del citomegalovirus y la terapia preventiva con agentes antivirales se realizarán de acuerdo con la política de los centros.

La documentación de los eventos adversos y los medicamentos concomitantes para cada paciente se realizará desde el momento en que el paciente firma el formulario de consentimiento informado hasta que el paciente completa, se retira o se retira del estudio.

11.3 Manejo de la toxicidad y modificaciones de dosis

11.3.1 Evaluación de toxicidad

Se controlará la toxicidad al menos una vez al mes. El seguimiento incluirá examen físico, pruebas de laboratorio de función hepática y renal, lípidos en sangre y hemogramas.

11.3.2 Manejo de la hiperlipidemia

Se debe recomendar a los pacientes con hiperlipidemia que mantengan una dieta. También deben recibir inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos. Sin embargo, se debe tener precaución y controlar a los pacientes para detectar el desarrollo de rabdomiolisis. Se debe continuar con everolimus durante el tratamiento de la hiperlipidemia a menos que los niveles de lípidos sean incontrolables con la terapia estándar. Las modificaciones de la dosis de everolimus para la hiperlipidemia y después de la dieta y el tratamiento adecuado con inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos deben realizarse de acuerdo con el apéndice 13.5.3.

11.3.3 Gestión de TMA

El TMA se documentará y notificará de inmediato. En caso de MAT, se suspenderá everolimus. La plasmaféresis se puede utilizar a discreción del médico tratante. La prevención de la MAT implica evitar los niveles del fármaco por encima del rango objetivo. Los niveles altos de fármaco deberían impulsar un control más estricto del hematocrito, las plaquetas, la LDH, el BUN, la creatinina y los esquistocitos.

11.3.4 Manejo de la hematotoxicidad

Los pacientes con cGvHD grave a menudo tienen citopenia. La citopenia también puede ser causada por medicamentos concomitantes, como medicamentos antivirales o antibióticos, o por la propia cGvHD. Por lo tanto, la modificación de la dosis de everolimus tendrá en cuenta el recuento basal de plaquetas. El recuento absoluto de neutrófilos (RAN), el hematocrito y el recuento de plaquetas se controlarán periódicamente. Si se han descartado otras causas de citopenia, se modificará la dosis de everolimus según el anexo 13.5.4. Se pueden administrar transfusiones de GCSF, sangre y plaquetas a discreción del médico local.

11.3.5 Manejo de la neumonitis no infecciosa (NIP)

Los síntomas de NIP generalmente desaparecen por completo dentro de un mes después de la interrupción del tratamiento. Esta reversibilidad permitirá la diferenciación de BOOP. La incidencia y el resultado de NIP se documentarán y evaluarán en este estudio. No se reiniciará el tratamiento con everolimus tras el diagnóstico de NIP.

11.3.6 Manejo de otras toxicidades

Los pacientes también serán monitoreados por otras toxicidades como edema, artralgias o úlceras aftosas. Se intentará descartar otras causas. Si se han descartado otras causas de toxicidad y se cree que la toxicidad es causada por everolimus y es significativa, la dosis de everolimus se reducirá al 50 %. Si los síntomas no mejoran o se resuelven después de 2 semanas, se suspenderá el uso de everolimus. Si los síntomas mejoran o se resuelven, se reiniciará everolimus al 50 % y se aumentará gradualmente a la dosis completa según se tolere. Everolimus se puede mantener durante un máximo de 14 días consecutivos mientras el paciente permanece en el estudio; las pausas de tratamiento más prolongadas significarán la finalización prematura del tratamiento del estudio.

11.3.7 Otras consideraciones importantes

Los niveles séricos de everolimus están significativamente influenciados por la ingesta de alimentos, por lo tanto, el everolimus debe tomarse a horas constantes del día con o sin alimentos para minimizar la variabilidad.

En el apéndice 13.5.1 y 13.5.2 se enumeran los medicamentos que se sabe que interactúan con everolimus y/o prednisona. Durante la medicación concomitante con estos fármacos, se debe tener precaución y se debe ver a los pacientes, al menos una vez a la semana o una vez cada dos semanas, para controlar de cerca los niveles del fármaco y realizar exámenes clínicos de toxicidad. El tratamiento concomitante no recomendado sólo debe administrarse si se considera absolutamente necesario.

No se debe tomar jugo de toronja o hierba de San Juan durante el tratamiento con everolimus.

No se recomienda el tratamiento concomitante con voriconazol y debe evitarse. Si el uso de voriconazol se considera absolutamente necesario desde el punto de vista clínico, puede ser necesario reducir la dosis de everolimus hasta en un 90 %. El tratamiento concomitante con otros azoles como fluconazol o posaconazol también requiere precaución, lo que incluye un control más estricto de los niveles séricos de everolimus y ajustes de dosis. El tratamiento concomitante con atorvastatina, pravastatina u otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos requiere el control de los pacientes para detectar signos de rabdomiolisis y niveles de everolimus. A los pacientes que reciben ciclosporina o tacrolimus se les reducirá y suspenderá como se describe en el capítulo 10.2.1. La dosis de everolimus se ajustará posteriormente de acuerdo con los niveles séricos.