Behandeling van nieuw gediagnosticeerde matige of ernstige chronische graft-versus-hostziekte met prednison en everolimus (PredEver first)

Achtergrond

2.1 Chronische graft-versus-hostziekte

Chronische graft-versus-hostziekte (cGvHD) is de meest voorkomende complicatie op lange termijn van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT), met een incidentie tot 70% bij ontvangers van perifere bloedstamcellen. Chronische GvHD wordt geassocieerd met verminderde immuniteit, aangetaste functionele status en kwaliteit van leven en is naast terugval van onderliggende maligniteit nog steeds de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit na dag 100 na allo-HSCT. De pathofysiologie van cGvHD is nog steeds niet goed begrepen, maar de inspanningen van de afgelopen jaren wijzen op een rol van persistente allo-reactieve T-cellen, B-cellen die auto- of allo-antilichamen produceren tegen de gastheerantigenen, evenals donorantigeenpresenterende cellen ( APC) die gastheer-APC's vervangen, wat leidt tot indirecte antigeenpresentatie van allo-antigenen. Aanhoudende alloreactiviteit kan te wijten zijn aan defecte perifere en centrale tolerantiemechanismen als gevolg van het falen van controle door regulerende T-cellen (Tregs) en/of verminderde negatieve selectie van T-cellen in de thymus.

Corticosteroïden vormden de afgelopen 4 decennia de ruggengraat van de behandeling van cGvHD. Toevoeging van calcineurineremmers (CNI) aan steroïden in de eerstelijnsbehandeling leidde niet tot een significante verbetering van de respons of het resultaat van de patiënt. Het groeiende therapeutische arsenaal van cGvHD omvat ook vele andere middelen die zijn geëvalueerd in tweedelijnstherapie, zoals onder andere mTOR-remmers, extracorporale fotoferese, mycofenolaatmofetil, rituximab, alemtuzumab, thalidomide, imatinib, pentostatine, lage dosis methotrexaat. De mediane duur van immunosuppressie van 23 maanden en de hoge mortaliteit zonder terugval na 3 jaar tot 40% benadrukken de dringende behoefte aan nieuwe eerstelijnsbehandelingsstrategieën.

3 Bestudeer redenering

Het resultaat van patiënten met chronische GvHDcGvHD die worden behandeld met alleen corticosteroïden of in combinatie met CNI zoals CSA of tacrolimus is nog steeds zeer onbevredigend met een verhoogd relatief risico op mortaliteit zonder terugval tot 7 maal in vergelijking met patiënten zonder of slechts milde cGvHD. Hoewel algemeen wordt aangenomen dat corticosteroïden de ruggengraat vormen van systemische therapie, blijft de rol van CNI twijfelachtig. Er is dus dringend behoefte aan verbetering van de eerstelijnsbehandeling van deze patiënten. Van mTOR-remmers zoals sirolimus (rapamycine) of everolimus is aangetoond dat ze effectief zijn bij de tweedelijnsbehandeling van cGvHD. In het licht van deze gegevens en gezien de onvervulde medische behoefte bij de behandeling van cGvHD, is er een grondgedachte om de werkzaamheid van een mTOR-remmer te onderzoeken bij de eerstelijnsbehandeling van deze patiënten met cGvHD.

4 Hypothese en leerdoelen

De primaire hypothese van deze studie is dat de toevoeging van everolimus aan prednison de responspercentages verhoogt zonder toename van de non-recidief- en recidiefmortaliteit. In tegenstelling tot CNI kan everolimus ook de ontwikkeling van tolerantie vergemakkelijken en daardoor de duurzaamheid van de respons verbeteren, waardoor de tijd tot falen van de behandeling wordt verlengd.

4.1 Algemene doelstellingen

Het hoofddoel van deze studie is het onderzoeken van het klinische voordeel van behandeling met prednison en everolimus bij patiënten met chronische GvHDcGvHD. Er is aangetoond dat verandering van behandeling of tijd tot opflakkering van cGvHD-symptomen correleert met de overleving van patiënten met cGvHD. In deze studie zal de toevoeging van secundaire behandeling het falen van de behandeling weerspiegelen en dienen als een parameter voor het meten van klinisch voordeel.

6.3 Bespreking onderzoeksopzet

Chronische GvHD komt voor bij ongeveer 50% van de patiënten na allogene HSCT, van wie meer dan 80% een matige of ernstige ziekte zal hebben die systemische therapie vereist. De deelname van 6 centra maakt de rekrutering van 60 patiënten binnen 24 maanden mogelijk. De follow-upperiode van 1 jaar is voldoende om de tijd tot progressie te evalueren, waarvan is aangetoond dat het de overleving kan voorspellen. Er is geen controlegroep. De bevindingen van deze studie zullen worden geanalyseerd en besproken in het licht van historische gegevens en de basis leggen voor een eventuele gerandomiseerde studie.

De Duits-Zwitsers-Oostenrijkse GvHD-groep zal vanaf 2012 een register beheren waarin cGvHD-gevallen, hun behandeling en uitkomst prospectief worden gedocumenteerd. De controlepopulatie zal bestaan ​​uit patiënten die in het cGvHD-register zijn behandeld binnen dezelfde tijdsperiode als in deze studie. Er zal ook een vergelijking worden gemaakt met de historische populatie behandeld in de placeboarm van de impact van Myfortic® in de eerstelijnsbehandeling van cGvHD [Martin et al.,2009].

7.4 Schatting van de steekproefomvang

De schatting van de steekproefomvang is gebaseerd op gegevens van de placebo-arm van de gerandomiseerde studie onder leiding van Paul Martin die de impact evalueerde van extra MMF bij de initiële behandeling van cGvHD [gegevens vriendelijk verstrekt door Paul Martin].

Het succespercentage van de behandeling na 6 maanden in de placebo-arm van het onderzoek (standaardbehandeling met alleen prednison of prednison plus een calcineurineremmer) was 62%.

Uitgaande van een behandelingssuccespercentage van 65% voor patiënten die standaardtherapie krijgen (steroïden alleen of steroïden en calcineurineremmer) en testen of de combinatie van prednison en everolimus het behandelingssucces zou verbeteren tot 85%, met 80% power en een één- eenzijdige typefout (α) van 5%, dan moeten er ten minste 57 patiënten worden geworven. Deze studie is dus van plan om in totaal 60 patiënten te rekruteren. Dit patiëntnummer maakt zowel een vergelijking mogelijk met patiënten die in dezelfde periode zijn behandeld binnen het geplande cGvHD-register als een historische vergelijking met gegevens uit de bovengenoemde studie onder leiding van Paul Martin.

8 Diagnose en beoordeling van cGvHD

8.1 Overzicht

Diagnose en beoordeling van cGvHD zal plaatsvinden volgens de NIH-consensuscriteria. Als de diagnose van cGvHD afhangt van huidverschijnselen, moet een beoordeling van een biopsie door elke locatie zelf worden georganiseerd volgens de lokale routine. Een centrale beoordeling wordt aanbevolen, maar is niet verplicht.

8.2 Definitie van hoog-risico cGvHD

cGvHD met een hoog risico wordt gedefinieerd doordat aan een of meer van de volgende criteria wordt voldaan op het moment van de diagnose van cGvHD:

• < 100.000/µl bloedplaatjes
• progressief begin van cGvHD (zie 7.2.1 voor definitie)
• betrokkenheid van > 50% van het totale lichaamsoppervlak
• bilirubine > 2 mg/dl
• bronchiolitis obliterans

8.2.1 Definitie van cGvHD met progressief begin

Progressive onset cGvHD wordt gedefinieerd als acute GvHD voorafgaand aan cGvHD waarbij een van beide

1. er wordt geen volledige respons (CR) van acute GvHD bereikt vóór aanvang van cGvHD of
2. de tijd tussen CR van aGvHD en het begin van symptomen van cGvHD is minder dan 2 weken.

9.3 GvHD-profylaxe en acute GvHD-therapie

9.3.1 GvHD-profylaxe

Elke vorm van GvHD-profylaxe kan zijn gebruikt, inclusief mTOR-bevattende regimes. Type GvHD-profylaxe zal worden gedocumenteerd en in de analyse worden opgenomen.

9.3.2 Acute GvHD-therapie

Elke vorm van acute GvHD-therapie kan zijn gebruikt, met uitzondering van mTOR-remmers (everolimus of sirolimus).

9.3.3 Conditioneringsregime en stamcelbron

• Elk soort conditioneringsregime (myeloablatief of verminderde intensiteit) kan voor transplantatie zijn gebruikt
• Stamcelbron kan beenmerg, perifere bloedstamcellen of navelstrengbloed zijn geweest
• Donors kunnen verwant of niet-verwant zijn, gematcht of niet-overeenkomend Conditioneringsintensiteit, stamcelbrondonortype en donor/ontvanger histocompatibiliteit zullen worden gedocumenteerd en in de analyse worden opgenomen.

9.6 Evaluatie van patiënten

9.6.1 Beoordeling preregistratiekenmerken

Voorafgaand aan inschrijving in de studie zullen patiënten worden onderzocht op inclusie- en exclusiecriteria. Een uitgebreide beoordeling van orgaanbetrokkenheid zal worden uitgevoerd volgens de NIH-consensuscriteria. De tijd tussen dit onderzoek en de start van de studiebehandeling mag maximaal 14 dagen zijn.

9.7 Studiebegeleiding

9.7.1 Klinische beoordelingsbezoeken

Regelmatige klinische beoordelingsbezoeken zijn gepland om lichamelijk onderzoek van de patiënt, bloedtellingen, bloedchemie en everolimus-niveau te omvatten.

9.7.2 Responsbeoordelingsbezoeken

De respons op de behandeling wordt beoordeeld na 2 weken, maand 1, 3, 6, 9 en 12 na de start van de behandeling, vóór de start van de secundaire behandeling en in geval van voortijdige stopzetting van de studie. De responsbeoordeling zal prospectief worden uitgevoerd, zoals beschreven in de publicatie van Martin et al. en met terugwerkende kracht volgens de consensusaanbevelingen van de NIH.

9.7.3 Einde van studiebeoordelingsbezoeken

Patiënten die het protocol regelmatig (na volledige respons of max. 1 jaar behandeling) of voortijdig verlaten, zullen een responsbeoordeling ondergaan zoals beschreven in paragraaf 8.7.2.

11 Behandelplan

11.1 Overzicht

Na de diagnose van cGvHD krijgen patiënten oraal prednison 1 mg/kg LG en oraal everolimus (hele tabletten of dispergeerbare tabletten) (beoogde dalconcentratie 3-8 µg/l). Prednison kan ook intraveneus worden toegediend in een dosis van 1 mg/kg als patiënten de orale formulering niet kunnen innemen. Patiënten zullen maximaal 12 maanden volgens het protocol worden behandeld. Patiënten die nog steeds reageren, kunnen doorgaan met de behandeling buiten het protocol, naar goeddunken van de lokale arts. Patiënten zullen nog 12 maanden na het einde van de protocolbehandeling worden gevolgd.

11.2 Regelmatige dosering en afbouwen van immunosuppressiva

11.2.1 Stoppen met eerdere calcineurineremmers

Als de patiënt op het moment van opname in de studie een calcineurineremmer gebruikt, moet CNI worden afgebouwd en binnen 1-3 weken na aanvang van de studiebehandeling worden stopgezet, met een initiële vermindering van 50% bij aanvang van everolimus. De CNI-baselinewaarde mag niet hoger zijn dan 100 µg/ml voor CSA en niet hoger dan 6 µg/ml voor tacrolimus na het starten met everolimus.

11.2.2 Stoppen met eerdere mTOR-remmers

Als de patiënt sirolimus of everolimus profylaxe gebruikt op het moment van opname in de studie, zal everolimus worden voortgezet; sirolimus wordt overgezet op everolimus zonder afbouw of belasting.

11.2.3 Dosering en aanbevolen afbouwen van steroïden

De aanvangsdosis prednison is 1 mg/kg LG, gegeven als een enkele dosis in de ochtend. Het wordt aanbevolen om deze dosis gedurende ten minste 2 weken aan te houden en vervolgens af te bouwen afhankelijk van de respons van de patiënt (CR of PR), volgens bijlage 13.1 en 13.2. Deze tapering-aanbevelingen zijn bedoeld om de tapering-snelheid te bepalen. Patiënten met progressieve ziekte na 2 weken (> 25% in elk orgaan) worden beschouwd als refractair voor steroïden en hebben secundaire therapie nodig.

11.2.4 Dosering en afbouwen van everolimus

De aanvangsdosis everolimus is tweemaal daags 0,75 mg. De dosis moet worden aangepast tot een beoogde dalserumspiegel van 3-8 µg/l, gemeten met HPLC of immunoassay 4 tot 5 dagen na de vorige dosiswijziging. Initiële dosisverlaging kan worden overwogen in aanwezigheid van een co-medicatie die het metabolisme van everolimus verstoort (zie ook 10.3.7.) Dosisaanpassingen dienen plaats te vinden volgens het klinisch oordeel van de lokale arts, rekening houdend met toxiciteit, serumspiegels en gelijktijdige medicatie. Aangezien CNI (in het bijzonder CSA) interageert met everolimus, zullen de dalspiegels van everolimus opnieuw moeten worden aangepast na het stoppen van CNI.

Bij patiënten met abnormale leverfunctietesten is de aanvangsdosis everolimus 0,25 mg tweemaal daags (zie bijlage 13.5.5). De verhoging van de dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 0,5 mg binnen 1 week en de initiële controle van de everolimusspiegels moet twee keer per week plaatsvinden totdat stabiele spiegels worden bereikt gedurende 2 weken. Deze nauwlettende controle zal worden herhaald in geval van verdere dosisaanpassingen. Bij patiënten die abnormale leverfuncties ontwikkelen (zoals hierboven) terwijl ze al met everolimus worden behandeld, moeten de serumspiegels van het geneesmiddel ook nauwlettend worden gecontroleerd (tweemaal per week), gedurende ten minste 2 weken na het optreden van een abnormale leverfunctie, om een ​​snelle dosisaanpassing mogelijk te maken. indien nodig.

Na stopzetting van prednison dienen patiënten gedurende ten minste 4 weken te worden gecontroleerd op mogelijke herhaling van cGvHD-symptomen. Bij afwezigheid van cGvHD-activiteit zal everolimus worden afgebouwd over een periode van 12 tot 24 weken naar goeddunken van de lokale arts.

11.2.5 Gelijktijdige therapie

Aanvullende behandeling met lokale immunosuppressiva zoals steroïden wordt niet beschouwd als falen van de behandeling en kan worden gegeven naar goeddunken van de lokale arts. Toevoeging van secundaire systemische immunosuppressieve therapie wordt beschouwd als falen van de behandeling, zoals uiteengezet in 4.1. Profylaxe van infecties, ondersteuning van rode bloedcellen en bloedplaatjes en antitrombotische profylaxe zullen worden gegeven volgens de instellingspraktijk. Controle op reactivering van het cytomegalovirus en preventieve therapie met antivirale middelen zullen worden uitgevoerd volgens het beleid van de centra.

Documentatie van bijwerkingen en gelijktijdige medicatie voor elke patiënt zal worden uitgevoerd vanaf het moment dat een patiënt het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekent totdat de patiënt het onderzoek voltooit, terugtrekt of wordt teruggetrokken uit het onderzoek.

11.3 Beheer van toxiciteit en dosisaanpassingen

11.3.1 Toxiciteitsevaluatie

Toxiciteit wordt minstens één keer per maand gecontroleerd. Monitoring omvat lichamelijk onderzoek, lever- en nierfunctietesten in het laboratorium, bloedlipiden en bloedtellingen.

11.3.2 Beheer van hyperlipidemie

Patiënten met hyperlipidemie moeten worden geadviseerd om een ​​dieet te volgen. Ze moeten ook HMG-CoA-reductaseremmers of fibraten krijgen. Voorzichtigheid is echter geboden en patiënten moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van rabdomyolyse. Everolimus dient te worden voortgezet tijdens de behandeling van hyperlipidemie, tenzij de lipidenspiegels oncontroleerbaar zijn met standaardtherapie. Dosisaanpassingen van everolimus voor hyperlipidemie en na dieet en passende behandeling met HMG-CoA-reductaseremmers of fibraten dienen te gebeuren volgens appendix 13.5.3

11.3.3 Beheer van TMA

TMA moet onmiddellijk worden gedocumenteerd en gerapporteerd. In het geval van TMA moet everolimus worden stopgezet. Plasmaferese kan worden gebruikt naar goeddunken van de behandelend arts. Preventie van TMA omvat het vermijden van medicijnniveaus boven het doelbereik. Hoge medicijnniveaus zouden aanleiding moeten zijn voor een nauwgezette monitoring van hematocriet, bloedplaatjes, LDH, BUN, creatinine en schistocyten.

11.3.4 Beheer van hematotoxiciteit

Patiënten met ernstige cGvHD hebben vaak cytopenie. Cytopenie kan ook worden veroorzaakt door gelijktijdige medicatie zoals antivirale middelen of antibiotica of cGvHD zelf. Bij aanpassing van de dosering van everolimus zal daarom rekening worden gehouden met het aantal bloedplaatjes bij aanvang. Het absolute aantal neutrofielen (ANC), het aantal hematocriet en het aantal bloedplaatjes moet regelmatig worden gecontroleerd. Als andere oorzaken van cytopenie zijn uitgesloten, zal de dosering van everolimus worden aangepast volgens bijlage 13.5.4. GCSF, bloed- en bloedplaatjestransfusies kunnen worden gegeven naar goeddunken van de lokale arts.

11.3.5 Behandeling van niet-infectieuze pneumonitis (NIP)

Symptomen van NIP verdwijnen meestal volledig binnen een maand na stopzetting van de behandeling. Deze omkeerbaarheid maakt differentiatie van BOOP mogelijk. De incidentie en uitkomst van NIP zullen in deze studie worden gedocumenteerd en beoordeeld. Behandeling met everolimus zal niet worden hervat na diagnose van NIP.

11.3.6 Beheer van andere toxiciteiten

Patiënten zullen ook worden gecontroleerd op andere toxiciteiten zoals oedeem, artralgie of aften. Getracht zal worden andere oorzaken uit te sluiten. Als andere oorzaken van toxiciteit zijn uitgesloten en wordt aangenomen dat de toxiciteit wordt veroorzaakt door everolimus en significant is, zal de dosis everolimus worden verlaagd tot 50%. Als de symptomen na 2 weken niet verbeteren of verdwijnen, wordt everolimus aangehouden. Als de symptomen verbeteren of verdwijnen, zal everolimus opnieuw worden gestart met 50% en geleidelijk worden verhoogd tot de volledige dosis zoals wordt verdragen. Everolimus kan maximaal 14 opeenvolgende dagen worden aangehouden terwijl de patiënt in studie blijft. Langere onderbrekingen van de behandeling betekenen voortijdige beëindiging van de studiebehandeling.

11.3.7 Andere belangrijke overwegingen

Serumspiegels van everolimus worden significant beïnvloed door voedselinname, daarom moet everolimus op vaste tijdstippen van de dag worden ingenomen, met of zonder voedsel om variabiliteit te minimaliseren.

In bijlage 13.5.1 en 13.5.2 Er zijn geneesmiddelen vermeld waarvan bekend is dat ze een wisselwerking hebben met everolimus en/of prednison. Tijdens gelijktijdige medicatie met deze geneesmiddelen is voorzichtigheid geboden en moeten patiënten ten minste eenmaal per week tot eenmaal per twee weken worden gezien om de geneesmiddelspiegels nauwlettend te volgen en klinische onderzoeken op toxiciteit uit te voeren. Gelijktijdige behandeling die niet wordt aanbevolen, mag alleen worden toegediend als dit absoluut noodzakelijk wordt geacht.

Tijdens de behandeling met everolimus mag geen grapefruitsap of sint-janskruid worden ingenomen.

Gelijktijdige behandeling met voriconazol wordt niet aanbevolen en moet worden vermeden. Als het gebruik van voriconazol absoluut klinisch noodzakelijk wordt geacht, kan een dosisverlaging van everolimus tot 90% noodzakelijk zijn. Gelijktijdige behandeling met andere azolen zoals fluconazol of posaconazol vereist ook voorzichtigheid, waaronder nauwlettende controle van de serumspiegels van everolimus en dosisaanpassingen. Gelijktijdige behandeling met atorvastatine, pravastatine of andere HMG-CoA-reductaseremmers of fibraten vereist controle van patiënten op tekenen van rabdomyolyse en everolimusspiegels. Bij patiënten die ciclosporine of tacrolimus krijgen, wordt deze afgebouwd en gestopt zoals beschreven in hoofdstuk 10.2.1. De dosering van everolimus zal daarna worden aangepast op basis van de serumspiegels.