Behandling av nylig diagnostisert moderat eller alvorlig kronisk graft-versus-host-sykdom med prednison og Everolimus (PredEver first)

Bakgrunn

2.1 Kronisk graft-versus-host-sykdom

Kronisk graft-versus-host-sykdom (cGvHD) er den vanligste langtidskomplikasjonen ved allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT), med en forekomst på opptil 70 % hos mottakere av perifere blodstamceller. Kronisk GvHD er assosiert med svekket immunitet, nedsatt funksjonsstatus og livskvalitet og er i tillegg til tilbakefall av underliggende malignitet fortsatt den ledende årsaken til sykelighet og dødelighet utover dag 100 etter allo-HSCT. Patofysiologien til cGvHD er fortsatt ikke godt forstått, men innsatsen som er gjort de siste årene indikerer en rolle av vedvarende allo-reaktive T-celler, B-celler som produserer auto- eller allo-antistoffer mot vertsantigener, så vel som donorantigenpresenterende celler ( APC) som erstatter verts-APCer og fører dermed til indirekte antigenpresentasjon av allo-antigener. Vedvarende alloreaktivitet kan skyldes defekte perifere og sentrale toleransemekanismer som følge av sviktende kontroll av regulatoriske T-celler (Tregs) og/eller svekket negativ seleksjon av T-celler i thymus.

Kortikosteroider har utgjort ryggraden i behandlingen av cGvHD de siste 4 tiårene. Tilsetning av kalsineurinhemmere (CNI) til steroider i førstelinjebehandling førte ikke til signifikant forbedring av respons eller pasientresultat. Det ekspanderende terapeutiske arsenalet av cGvHD inkluderer også mange andre midler som har blitt evaluert i andrelinjebehandling som mTOR-hemmere, ekstrakorporeal fotoferese, mykofenolatmofetil, rituximab, alemtuzumab, thalidomid, imatinib, pentostatin, lavdose metotrexat blant andre. Median varighet av immunsuppresjon på 23 måneder og høy 3 års ikke-tilbakefallsdødelighet på opptil 40 % understreker det presserende behovet for nye førstelinjebehandlingsstrategier.

3 Studiebegrunnelse

Resultatet av pasienter med kronisk GvHDcGvHD behandlet med kortikosteroider alene eller i kombinasjon med CNI som CSA eller takrolimus er fortsatt svært utilfredsstillende med en økt relativ risiko for ikke-tilbakefallsdødelighet på opptil 7 ganger sammenlignet med pasienter uten eller bare mild cGvHD. Mens kortikosteroider generelt er akseptert for å være ryggraden i systemisk terapi, er rollen til CNI fortsatt tvilsom. Det er derfor et presserende behov for forbedring av førstelinjebehandlingen av disse pasientene. mTOR-hemmere som sirolimus (rapamycin) eller everolimus har vist seg å være effektive i andrelinjebehandling av cGvHD. I lys av disse dataene og gitt det udekkede medisinske behovet i behandlingen av cGvHD, er det en begrunnelse for å undersøke effekten av en mTOR-hemmer i førstelinjebehandling av disse pasientene med cGvHD.

4 Hypotese og studiemål

Den primære hypotesen i denne studien er at tillegg av everolimus til prednison øker responsraten uten å øke ikke-tilbakefalls- og tilbakefallsdødeligheten. I motsetning til CNI, kan everolimus også lette utviklingen av toleranse og derved forbedre responsens holdbarhet, og dermed øke tiden til behandlingssvikt.

4.1 Generelle mål

Hovedmålet med denne studien er å undersøke den kliniske fordelen av behandling med prednison og everolimus hos pasienter med kronisk GvHDcGvHD. Behandlingsendring eller tid til oppblussing av cGvHD-symptomer har vist seg å korrelere med overlevelse av pasienter med cGvHD. I denne studien vil tillegg av sekundær behandling reflektere behandlingssvikt og tjene som en parameter for å måle klinisk nytte.

6.3 Drøfting av studiedesign

Kronisk GvHD forekommer hos omtrent 50 % av pasientene etter allogen HSCT, mer enn 80 % av disse vil ha moderat eller alvorlig sykdom som krever systemisk terapi. Deltakelsen av 6 sentre muliggjør rekruttering av 60 pasienter innen 24 måneder. Oppfølgingsperioden på 1 år er tilstrekkelig til å evaluere tid til progresjon, som har vist seg å forutsi overlevelse. Det er ingen kontrollgruppe. Funnene i denne studien vil bli analysert og diskutert i lys av historiske data og legge grunnlaget for en mulig randomisert studie.

Den tysk-sveitsisk-østerrikske GvHD-gruppen vil kjøre et register som prospektivt dokumenterer cGvHD-tilfeller, deres behandling og utfall fra 2012. Kontrollpopulasjonen vil bestå av pasienter behandlet i cGvHD-registeret innenfor samme tidsperiode som i denne studien. En sammenligning med den historiske populasjonen behandlet i placebo-armen av virkningen av Myfortic® i førstelinjebehandling av cGvHD [Martin et al., 2009] vil også bli utført.

7.4 Beregning av prøvestørrelse

Prøvestørrelsesestimatet er basert på data fra placebo-armen til den randomiserte studien ledet av Paul Martin som evaluerer virkningen av ytterligere MMF i den første behandlingen av cGvHD [data vennligst levert av Paul Martin].

Frekvensen av behandlingssuksess etter 6 måneder i placeboarmen av studien (standardbehandling med prednison alene eller prednison pluss en kalsineurinhemmer) var 62 %.

Anta en behandlingssuksessrate på 65 % for pasienter som mottar standardbehandling (steroider alene eller steroider og kalsineurinhemmer) og tester om kombinasjonen av prednison og everolimus vil forbedre graden av behandlingssuksess til 85 %, med 80 % kraft og en sidetypefeil (α) på 5 %, så må minst 57 pasienter rekrutteres. Denne studien planlegger dermed å rekruttere totalt 60 pasienter. Dette pasientnummeret vil muliggjøre både sammenligning med pasienter behandlet i samme periode innenfor det planlagte cGvHD-registeret, samt en historisk sammenligning med data fra ovennevnte studie ledet av Paul Martin.

8 Diagnose og gradering av cGvHD

8.1 Oversikt

Diagnose og gradering av cGvHD vil være i henhold til NIH konsensuskriterier. Hvis diagnosen cGvHD avhenger av hudmanifestasjoner, bør en vurdering av en biopsi organiseres av hvert sted selv i henhold til lokale rutiner. En sentral gjennomgang anbefales, men ikke obligatorisk.

8.2 Definisjon av høyrisiko cGvHD

Høyrisiko cGvHD er definert ved at ett eller flere av følgende kriterier er oppfylt på tidspunktet for diagnosen cGvHD:

• < 100 000/µl blodplater
• progressiv utbrudd av cGvHD (se 7.2.1 for definisjon)
• involvering av > 50 % av total kroppsoverflate
• bilirubin > 2 mg/dl
• bronkiolitt obliterans

8.2.1 Definisjon av progressivt innsettende cGvHD

Progressivt debut cGvHD er definert som akutt GvHD som går foran cGvHD hvor enten

1. ingen fullstendig respons (CR) av akutt GvHD oppnås før utbruddet av cGvHD eller
2. tiden mellom CR av aGvHD og begynnelse av symptomer på cGvHD er mindre enn 2 uker.

9.3 GvHD-profylakse og akutt GvHD-behandling

9.3.1 GvHD-profylakse

Enhver form for GvHD-profylakse kan ha blitt brukt, inkludert regimer som inneholder mTOR. Type GvHD-profylakse vil bli dokumentert og inkludert i analysen.

9.3.2 Akutt GvHD-terapi

Enhver form for akutt GvHD-behandling kan ha blitt brukt, unntatt mTOR-hemmere (everolimus eller sirolimus).

9.3.3 Kondisjonsregime og stamcellekilde

• Enhver form for kondisjoneringsregime (myeloablativ eller redusert intensitet) kan ha blitt brukt til transplantasjon
• Stamcellekilden kan ha vært benmarg, perifere blodstamceller eller navlestrengsblod
• Donorer kan ha vært relaterte eller ikke-relaterte, matchet eller mismatchet. Kondisjonsintensitet, stamcellekildedonortype og donor/mottakers histokompatibilitet vil bli dokumentert og inkludert i analysen.

9.6 Pasientenes vurdering

9.6.1 Vurdering av preregistreringsegenskaper

Før innrullering i studien vil pasienter bli undersøkt for inklusjons- og eksklusjonskriterier. En helhetlig vurdering av organinvolvering skal utføres i henhold til NIHs konsensuskriterier. Tiden mellom denne undersøkelsen og oppstart av studiebehandling bør maksimalt være 14 dager.

9.7 Studieovervåking

9.7.1 Kliniske vurderingsbesøk

Regelmessige kliniske vurderingsbesøk er planlagt for å inkludere pasientens fysiske undersøkelse, blodtelling, blodkjemi og everolimus-nivå.

9.7.2 Responsvurderingsbesøk

Respons på behandling vil bli vurdert etter 2 uker, måned 1, 3, 6, 9 og 12 etter behandlingsstart, før innføring av sekundær behandling og ved for tidlig seponering av studien. Responsvurdering vil bli utført prospektivt som beskrevet i publikasjonen av Martin et al. og retrospektivt i henhold til NIHs konsensusanbefalinger.

9.7.3 Avslutning av studievurderingsbesøk

Pasienter som avbryter protokollen regelmessig (etter fullstendig respons eller maks. 1 års behandling) eller for tidlig vil gjennomgå responsvurdering som beskrevet i avsnitt 8.7.2.

11 Behandlingsplan

11.1 Oversikt

Etter diagnose av cGvHD vil pasienter få prednison 1 mg/kg kroppsvekt oralt og everolimus (hele tabletter eller dispergerbare tabletter) oralt (målrettet bunnnivå 3-8 µg/l). Prednison kan også administreres intravenøst ​​med 1 mg/kg hvis pasientene ikke er i stand til å ta den orale formuleringen. Pasienter vil bli behandlet etter protokollen i maksimalt 12 måneder. Pasienter som fortsatt reagerer kan fortsette med behandling uten protokoll etter lokal leges skjønn. Pasientene vil bli fulgt opp i ytterligere 12 måneder etter avsluttet protokollbehandling.

11.2 Regelmessig dosering og nedtrapping av immunsuppressive legemidler

11.2.1 Seponering av tidligere kalsineurinhemmere

Hvis pasienten er på en kalsineurinhemmer på tidspunktet for studieinkludering, bør CNI trappes ned og stoppes innen 1-3 uker etter oppstart av studiebehandling, med en initial reduksjon på 50 % ved oppstart av everolimus. CNI-basislinjenivået bør ikke være høyere enn 100 µg/ml for CSA og ikke høyere enn 6 µg/ml for takrolimus etter start av everolimus.

11.2.2 Stopp av tidligere mTOR-hemmere

Hvis pasienten er på sirolimus- eller everolimusprofylakse på tidspunktet for studieinkludering, vil everolimus fortsette; sirolimus vil bli byttet til everolimus uten nedtrapping eller belastning.

11.2.3 Dosering og anbefalt nedtrapping av steroider

Startdosen av prednison er 1 mg/kg kroppsvekt gitt som enkeltdose om morgenen. Det anbefales å opprettholde denne dosen i minst 2 uker og deretter trappe ned avhengig av pasientens respons (CR eller PR), i henhold til vedlegg 13.1 og 13.2. Disse avsmalningsanbefalingene er ment å veilede avsmalningshastigheten. Pasienter med progredierende sykdom etter 2 uker (> 25 % i alle organer) vil bli ansett som steroid-refraktære og krever sekundær behandling.

11.2.4 Dosering og nedtrapping av everolimus

Startdosen av everolimus vil være 0,75 mg to ganger daglig. Dosen skal justeres til et målrettet bunnserumnivå på 3-8 µg/l, målt ved HPLC eller immunanalyse 4 til 5 dager etter forrige doseendring. Initialdosereduksjon kan vurderes i nærvær av en samtidig medisinering som forstyrrer metabolismen av everolimus (se også 10.3.7.) Dosejusteringer skal være i henhold til den lokale legens kliniske vurdering og tar hensyn til toksisitet, serumnivåer og samtidig medisinering. Siden CNI (spesielt CSA) interagerer med everolimus, vil bunnnivåer av everolimus måtte justeres etter at CNI er stoppet.

Hos pasienter med unormale leverfunksjonstester vil startdosen av everolimus være 0,25 mg to ganger daglig (se vedlegg 13.5.5). Økning av daglig dose bør ikke overstige 0,5 mg innen 1 uke, og innledende overvåking av everolimus-nivåer bør være to ganger ukentlig inntil stabile nivåer er oppnådd i 2 uker. Denne nøye overvåkingen vil bli gjentatt i tilfelle ytterligere doseendring. Hos pasienter som utvikler unormale leverfunksjoner (som ovenfor) mens de allerede er under behandling med everolimus, må serumnivåer av legemidlet også overvåkes nøye (to ganger ukentlig), i minst 2 uker etter fremveksten av unormal leverfunksjon for å muliggjøre rask doseendring. hvis påkrevd.

Etter seponering av prednison bør pasienter overvåkes i minst 4 uker for mulig tilbakefall av cGvHD-symptomer. I fravær av cGvHD-aktivitet, vil everolimus trappes ned over en periode på 12 til 24 uker etter den lokale legens skjønn.

11.2.5 Samtidig terapi

Ytterligere behandling med topikale immunsuppressiva som steroider anses ikke som behandlingssvikt og kan gis etter den lokale legens skjønn. Tillegg av sekundær systemisk immunsuppressiv terapi anses som behandlingssvikt som skissert i 4.1. Infeksjonsprofylakse, røde blodlegemer og blodplatestøtte og antitrombotisk profylakse vil bli gitt i henhold til institusjonspraksis. Overvåking for reaktivering av cytomegalovirus og forebyggende behandling med antivirale midler vil bli utført i henhold til sentrenes retningslinjer.

Dokumentasjon av uønskede hendelser og samtidige medisiner for hver pasient vil bli utført fra det tidspunkt en pasient signerer skjemaet for informert samtykke til pasienten fullfører, trekker seg eller trekkes fra studien.

11.3 Håndtering av toksisitet og doseendringer

11.3.1 Toksisitetsvurdering

Toksisitet vil bli overvåket minst en gang hver måned. Overvåking vil omfatte fysisk undersøkelse, laboratorielever- og nyrefunksjonstester, blodlipider og blodtall.

11.3.2 Behandling av hyperlipidemi

Pasienter med hyperlipidemi bør rådes til å opprettholde en diett. De bør også få HMG-CoA-reduktasehemmere eller fibrater. Imidlertid må det utvises forsiktighet og pasienter overvåkes for utvikling av rabdomyolyse. Everolimus bør fortsettes under behandling av hyperlipidemi med mindre lipidnivåene er ukontrollerbare med standardbehandling. Doseendringer av everolimus for hyperlipidemi og etter diett og passende behandling med HMG-CoA-reduktasehemmere eller fibrater bør være i henhold til vedlegg 13.5.3

11.3.3 Forvaltning av TMA

TMA skal dokumenteres og rapporteres umiddelbart. Ved TMA skal everolimus seponeres. Plasmaferese kan brukes etter den behandlende legens skjønn. Forebygging av TMA innebærer å unngå medikamentnivåer over målområdet. Høye legemiddelnivåer bør føre til tettere overvåking av hematokrit, blodplater, LDH, BUN, kreatinin og schistocytter.

11.3.4 Behandling av hematotoksisitet

Pasienter med alvorlig cGvHD har ofte cytopeni. Cytopeni kan også være forårsaket av samtidig medisinering som antivirale legemidler eller antibiotika eller cGvHD i seg selv. Dosejustering av everolimus vil derfor ta hensyn til baseline trombocyttall. Absolutt nøytrofiltall (ANC), hematokritt og blodplatetall skal overvåkes regelmessig. Dersom andre årsaker til cytopeni er utelukket, vil everolimus-dosen bli modifisert i henhold til vedlegg 13.5.4. GCSF, blod- og blodplatetransfusjoner kan gis etter den lokale legens skjønn.

11.3.5 Behandling av ikke-infeksiøs pneumonitt (NIP)

Symptomer på NIP avtar vanligvis fullstendig innen en måned etter avsluttet behandling. Denne reversibiliteten vil muliggjøre differensiering fra BOOP. Forekomsten og utfallet av NIP vil bli dokumentert og vurdert i denne studien. Behandling med everolimus vil ikke bli gjenopptatt etter diagnosen NIP.

11.3.6 Håndtering av andre toksisiteter

Pasienter vil også bli overvåket for andre toksisiteter som ødem, artralgier eller aftøse sår. Det vil bli forsøkt å utelukke andre årsaker. Hvis andre årsaker til toksisitet er utelukket og toksisitet antas å være forårsaket av everolimus og er signifikant, vil everolimus-dosen reduseres til 50 %. Hvis symptomene ikke bedres eller forsvinner etter 2 uker, vil everolimus bli holdt tilbake. Hvis symptomene forbedres eller forsvinner, vil everolimus startes på nytt med 50 % og gradvis økes til full dose ettersom det tolereres. Everolimus kan holdes i maksimalt 14 påfølgende dager mens pasienten forblir på studien, lengre behandlingspauser vil bety for tidlig avslutning av studiebehandlingen.

11.3.7 Andre viktige hensyn

Serumnivåer av everolimus påvirkes betydelig av matinntak, og derfor bør everolimus tas til konsekvente tider på dagen med eller uten mat for å minimere variasjonen.

I vedlegg 13.5.1 og 13.5.2 legemidler er oppført som er kjent for å interagere med everolimus og/eller prednison. Ved samtidig medisinering med disse legemidlene bør det utvises forsiktighet og pasienter sees, minst én gang i uken til én gang annenhver uke for å overvåke legemiddelnivåer nøye og utføre kliniske undersøkelser for toksisitet. Samtidig behandling som ikke anbefales bør kun gis hvis det anses som absolutt nødvendig.

Grapefruktjuice eller johannesurt må ikke tas under behandling med everolimus.

Samtidig behandling med vorikonazol anbefales ikke og bør unngås. Hvis bruk av vorikonazol anses som absolutt klinisk nødvendig, kan dosereduksjon av everolimus på opptil 90 % være nødvendig. Samtidig behandling med andre azoler som flukonazol eller posakonazol krever også forsiktighet, inkludert tettere overvåking av everolimus serumnivåer og dosejusteringer. Samtidig behandling med atorvastatin, pravastatin eller andre HMG-CoA-reduktasehemmere eller fibrater krever overvåking av pasienter for tegn på rabdomyolyse og everolimus-nivåer. Pasienter som får ciklosporin eller takrolimus vil få disse trappet ned og stoppet som beskrevet i kapittel 10.2.1. Everolimus-dosen vil deretter justeres i henhold til serumnivåer.