Behandling af nyligt diagnosticeret moderat eller svær kronisk graft-versus-host-sygdom med Prednison og Everolimus (PredEver first)

Baggrund

2.1 Kronisk graft-versus-host-sygdom

Kronisk graft-versus-host-sygdom (cGvHD) er den mest almindelige langtidskomplikation ved allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT), med en forekomst på op til 70 % hos modtagere af perifere blodstamceller. Kronisk GvHD er forbundet med nedsat immunitet, kompromitteret funktionsstatus og livskvalitet og er udover tilbagefald af underliggende malignitet stadig den førende årsag til morbiditet og dødelighed efter dag 100 efter allo-HSCT. Patofysiologien af ​​cGvHD er stadig ikke godt forstået, men indsatsen i de sidste år indikerer en rolle af vedvarende allo-reaktive T-celler, B-celler, der producerer auto- eller allo-antistoffer mod værtsantigenerne såvel som donorantigenpræsenterende celler ( APC), der erstatter værts-APC'er, hvilket fører til indirekte antigenpræsentation af allo-antigener. Vedvarende alloreaktivitet kan skyldes defekte perifere og centrale tolerancemekanismer som følge af svigt af kontrol af regulatoriske T-celler (Tregs) og/eller svækket negativ selektion af T-celler i thymus.

Kortikosteroider har udgjort rygraden i behandlingen af ​​cGvHD i de sidste 4 årtier. Tilføjelse af calcineurinhæmmere (CNI) til steroider i førstelinjebehandling førte ikke til signifikant forbedring af respons eller patientresultat. Det ekspanderende terapeutiske arsenal af cGvHD omfatter også mange andre midler, som er blevet evalueret i andenlinjebehandling, såsom mTOR-hæmmere, ekstrakorporal fotoferese, mycophenolatmofetil, rituximab, alemtuzumab, thalidomid, imatinib, pentostatin, lavdosis methotrexat blandt andre. Medianvarigheden af ​​immunsuppression på 23 måneder og den høje 3-årige ikke-tilbagefaldsdødelighed på op til 40 % understreger det presserende behov for nye førstelinjebehandlingsstrategier.

3 Studierationale

Resultatet af patienter med kronisk GvHDcGvHD behandlet med kortikosteroider alene eller i kombination med CNI som CSA eller tacrolimus er stadig meget utilfredsstillende med en øget relativ risiko for ikke-tilbagefaldsdødelighed på op til 7 gange sammenlignet med patienter uden eller kun mild cGvHD. Mens kortikosteroider generelt accepteres som rygraden i systemisk terapi, er CNI's rolle stadig tvivlsom. Der er således et presserende behov for forbedring af førstelinjebehandlingen af ​​disse patienter. mTOR-hæmmere som sirolimus (rapamycin) eller everolimus har vist sig at være effektive til andenlinjebehandling af cGvHD. I lyset af disse data og i betragtning af det udækkede medicinske behov i behandlingen af ​​cGvHD, er der et rationale for at undersøge effektiviteten af ​​en mTOR-hæmmer i førstelinjebehandling af disse patienter med cGvHD.

4 Hypotese og studiemål

Den primære hypotese for denne undersøgelse er, at tilsætning af everolimus til prednison øger responsraterne uden at øge dødeligheden af ​​ikke-tilbagefald og tilbagefald. I modsætning til CNI kan everolimus også lette udviklingen af ​​tolerance og derved forbedre varigheden af ​​respons og dermed forlænge tiden til behandlingssvigt.

4.1 Generelle mål

Hovedformålet med denne undersøgelse er at undersøge den kliniske fordel ved behandling med prednison og everolimus hos patienter med kronisk GvHDcGvHD. Behandlingsændring eller tid til opblussen af ​​cGvHD-symptomer har vist sig at korrelere med overlevelse af patienter med cGvHD. I denne undersøgelse vil tilføjelsen af ​​sekundær behandling afspejle behandlingssvigt og tjene som en parameter til måling af klinisk fordel.

6.3 Diskussion af studiedesign

Kronisk GvHD forekommer hos omkring 50 % af patienterne efter allogen HSCT, hvoraf mere end 80 % vil have moderat eller svær sygdom, der kræver systemisk terapi. Deltagelsen af ​​6 centre muliggør rekruttering af 60 patienter inden for 24 måneder. Opfølgningsperioden på 1 år er tilstrækkelig til at evaluere tiden til progression, som har vist sig at forudsige overlevelse. Der er ingen kontrolgruppe. Resultaterne af denne undersøgelse vil blive analyseret og diskuteret i lyset af historiske data og lægge grundlaget for en eventuel randomiseret undersøgelse.

Den tysk-schweizisk-østrigske GvHD-gruppe vil køre et register, der prospektivt dokumenterer cGvHD-tilfælde, deres behandling og udfald fra 2012. Kontrolpopulationen vil bestå af patienter behandlet i cGvHD-registret inden for samme tidsrum som i denne undersøgelse. En sammenligning med den historiske population behandlet i placeboarmen af ​​virkningen af ​​Myfortic® i førstelinjebehandling af cGvHD [Martin et al., 2009] vil også blive udført.

7.4 Prøvestørrelsesvurdering

Estimatet af prøvestørrelsen er baseret på data fra placebo-armen i det randomiserede forsøg ledet af Paul Martin, der evaluerer virkningen af ​​yderligere MMF i den indledende behandling af cGvHD [data venligst leveret af Paul Martin].

Hyppigheden af ​​behandlingssucces efter 6 måneder i studiets placebo-arm (standardbehandling med prednison alene eller prednison plus en calcineurinhæmmer) var 62 %.

Antage en behandlingssuccesrate på 65 % for patienter, der modtager standardterapi (steroider alene eller steroider og calcineurinhæmmer) og testning af, om kombinationen af ​​prednison og everolimus ville forbedre graden af ​​behandlingssucces til 85 %, med 80 % effekt og en sidet typefejl (α) på 5 %, så skal mindst 57 patienter rekrutteres. Denne undersøgelse planlægger således at rekruttere i alt 60 patienter. Dette patientnummer vil muliggøre både sammenligning med patienter behandlet i samme periode inden for det planlagte cGvHD-register samt en historisk sammenligning med data fra ovennævnte undersøgelse ledet af Paul Martin.

8 Diagnose og gradering af cGvHD

8.1 Oversigt

Diagnose og gradering af cGvHD vil være i henhold til NIH konsensus-kriterier. Hvis diagnosen cGvHD afhænger af hudmanifestationer, bør en vurdering af en biopsi tilrettelægges af hvert sted selv i henhold til lokal rutine. En central gennemgang anbefales, men ikke obligatorisk.

8.2 Definition af højrisiko cGvHD

Højrisiko cGvHD er defineret ved, at et eller flere af følgende kriterier er opfyldt på tidspunktet for diagnosticering af cGvHD:

• < 100.000/µl blodplader
• progressiv indtræden af ​​cGvHD (se 7.2.1 for definition)
• involvering af > 50 % af det samlede kropsoverfladeareal
• bilirubin > 2 mg/dl
• bronchiolitis obliterans

8.2.1 Definition af progressivt indsættende cGvHD

Progressivt indsættende cGvHD defineres som akut GvHD forud for cGvHD, hvorved enten

1. ingen fuldstændig respons (CR) af akut GvHD opnås før indtræden af ​​cGvHD eller
2. tiden mellem CR af aGvHD og indtræden af ​​symptomer på cGvHD er mindre end 2 uger.

9.3 GvHD-profylakse og akut GvHD-terapi

9.3.1 GvHD-profylakse

Enhver form for GvHD-profylakse kan være blevet brugt, inklusive regimer indeholdende mTOR. Type af GvHD-profylakse vil blive dokumenteret og inkluderet i analysen.

9.3.2 Akut GvHD-terapi

Enhver form for akut GvHD-terapi kan være blevet brugt, undtagen mTOR-hæmmere (everolimus eller sirolimus).

9.3.3 Konditioneringsregime og stamcellekilde

• Enhver form for konditioneringsregime (myeloablativ eller reduceret intensitet) kan være blevet brugt til transplantation
• Stamcellekilden kan have været knoglemarv, perifere blodstamceller eller navlestrengsblod
• Donorer kan have været relaterede eller ikke-relaterede, matchede eller mismatchede. Konditioneringsintensitet, stamcellekildedonortype og donor/recipient-histokompatibilitet vil blive dokumenteret og inkluderet i analysen.

9.6 Patienternes vurdering

9.6.1 Vurdering af præregistreringskarakteristika

Inden optagelse i undersøgelsen vil patienter blive undersøgt for inklusions- og eksklusionskriterier. En omfattende vurdering af organinvolvering skal udføres i henhold til NIH-konsensuskriterierne. Tiden mellem denne undersøgelse og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling bør maksimalt være 14 dage.

9.7 Undersøgelsesovervågning

9.7.1 Kliniske vurderingsbesøg

Regelmæssige kliniske vurderingsbesøg er planlagt til at omfatte patientens fysiske undersøgelse, blodtal, blodkemi og everolimus-niveau.

9.7.2 Responsvurderingsbesøg

Respons på behandlingen vil blive vurderet efter 2 uger, måned 1, 3, 6, 9 og 12 efter påbegyndelse af behandlingen, før indførelse af sekundær behandling og i tilfælde af for tidlig seponering af undersøgelsen. Responsvurdering vil blive udført prospektivt som beskrevet i publikationen af ​​Martin et al. og retrospektivt i henhold til NIH konsensus anbefalinger.

9.7.3 Afslutning af studievurderingsbesøg

Patienter, der afbryder protokollen regelmæssigt (efter fuldstændig respons eller maks. 1 års behandling) eller for tidligt vil gennemgå responsvurdering som beskrevet i afsnit 8.7.2.

11 Behandlingsplan

11.1 Oversigt

Efter diagnosticering af cGvHD vil patienter modtage prednison 1 mg/kg lgv oralt og everolimus (hele tabletter eller dispergerbare tabletter) oralt (målrettet bundniveau 3-8 µg/l). Prednison kan også administreres intravenøst ​​med 1 mg/kg, hvis patienterne ikke er i stand til at tage den orale formulering. Patienterne vil blive behandlet efter protokollen i maksimalt 12 måneder. Patienter, der stadig reagerer, kan fortsætte med behandling uden for protokol efter den lokale læges skøn. Patienterne vil blive fulgt op i yderligere 12 måneder efter endt protokolbehandling.

11.2 Regelmæssig dosering og nedtrapning af immunsuppressive lægemidler

11.2.1 Stop med tidligere calcineurinhæmmere

Hvis patienten er på en calcineurinhæmmer på tidspunktet for undersøgelsens inklusion, skal CNI nedtrappes og stoppes inden for 1-3 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen med en initial reduktion på 50 % ved påbegyndelse af everolimus. CNI-baseline-niveauet bør ikke være højere end 100 µg/ml for CSA og ikke højere end 6 µg/ml for tacrolimus efter start af everolimus.

11.2.2 Stop af tidligere mTOR-hæmmere

Hvis patienten er på sirolimus- eller everolimusprofylakse på tidspunktet for undersøgelsens inklusion, fortsættes everolimus; sirolimus vil blive skiftet til everolimus uden nedtrapning eller belastning.

11.2.3 Dosering og anbefalet nedtrapning af steroider

Startdosis af prednison er 1 mg/kg lgv givet som en enkelt dosis om morgenen. Det anbefales at opretholde denne dosis i mindst 2 uger og derefter nedtrappe afhængigt af patientens respons (CR eller PR), i henhold til bilag 13.1 og 13.2. Disse taperingsanbefalinger er beregnet til at vejlede nedtrapningshastigheden. Patienter med progressiv sygdom efter 2 uger (> 25 % i ethvert organ) vil blive betragtet som steroid-refraktære og kræve sekundær behandling.

11.2.4 Dosering og nedtrapning af everolimus

Startdosis af everolimus vil være 0,75 mg to gange dagligt. Dosis skal justeres til et målrettet laveste serumniveau på 3-8 µg/l, målt ved HPLC eller immunoassay 4 til 5 dage efter den foregående dosisændring. Initial dosisreduktion kan overvejes ved tilstedeværelse af en samtidig medicin, der interfererer med metabolismen af ​​everolimus (se også 10.3.7). Dosisjusteringer skal ske i henhold til den lokale læges kliniske vurdering under hensyntagen til toksicitet, serumniveauer og samtidig medicinering. Da CNI (især CSA) interagerer med everolimus, skal de laveste niveauer af everolimus justeres efter standsning af CNI.

Hos patienter med unormale leverfunktionstests vil startdosis everolimus være 0,25 mg to gange dagligt (se bilag 13.5.5). Forøgelse af den daglige dosis bør ikke overstige 0,5 mg inden for 1 uge, og indledende monitorering af everolimus-niveauer bør være to gange om ugen, indtil stabile niveauer er opnået i 2 uger. Denne tætte overvågning vil blive gentaget i tilfælde af yderligere dosisændringer. Hos patienter, som udvikler unormale leverfunktioner (som ovenfor), mens de allerede er i behandling med everolimus, skal serumniveauer af lægemidlet også overvåges nøje (to gange ugentligt) i mindst 2 uger efter fremkomsten af ​​unormal leverfunktion for at muliggøre hurtig dosisændring. hvis nødvendigt.

Efter seponering af prednison bør patienter overvåges i mindst 4 uger for mulig tilbagevenden af ​​cGvHD-symptomer. I fravær af cGvHD-aktivitet vil everolimus blive nedtrappet over en periode på 12 til 24 uger efter den lokale læges skøn.

11.2.5 Samtidig behandling

Yderligere behandling med topiske immunsuppressiva som steroider betragtes ikke som behandlingssvigt og kan gives efter den lokale læges skøn. Tilføjelse af sekundær systemisk immunsuppressiv terapi betragtes som behandlingssvigt som skitseret i 4.1. Infektionsprofylakse, røde blodlegemer og blodpladestøtte og antitrombotisk profylakse vil blive givet i henhold til institutionel praksis. Overvågning for reaktivering af cytomegalovirus og forebyggende behandling med antivirale midler vil blive udført i henhold til centrenes politik.

Dokumentation af uønskede hændelser og samtidig medicinering for hver patient vil blive udført fra det tidspunkt, hvor en patient underskriver den informerede samtykkeerklæring, indtil patienten afslutter, trækker sig eller trækkes ud af undersøgelsen.

11.3 Håndtering af toksicitet og dosisændringer

11.3.1 Toksicitetsvurdering

Toksicitet vil blive overvåget mindst én gang om måneden. Overvågning vil omfatte fysisk undersøgelse, laboratorielever- og nyrefunktionstest, blodlipider og blodtal.

11.3.2 Håndtering af hyperlipidæmi

Patienter med hyperlipidæmi bør rådes til at opretholde en diæt. De bør også modtage HMG-CoA-reduktasehæmmere eller fibrater. Der skal dog udvises forsigtighed, og patienter skal overvåges for udvikling af rabdomyolyse. Everolimus bør fortsættes under behandlingen af ​​hyperlipidæmi, medmindre lipidniveauerne er ukontrollerbare med standardbehandling. Dosisændringer af everolimus til hyperlipidæmi og efter diæt og passende behandling med HMG-CoA-reduktasehæmmere eller fibrater bør være i overensstemmelse med bilag 13.5.3

11.3.3 Ledelse af TMA

TMA skal omgående dokumenteres og rapporteres. I tilfælde af TMA skal everolimus seponeres. Plasmaferese kan anvendes efter den administrerende læges skøn. Forebyggelse af TMA involverer at undgå lægemiddelniveauer over målområdet. Høje lægemiddelniveauer bør foranledige tættere overvågning af hæmatokrit, blodplader, LDH, BUN, kreatinin og skistocytter.

11.3.4 Håndtering af hæmatotoksicitet

Patienter med svær cGvHD har ofte cytopeni. Cytopeni kan også være forårsaget af samtidig medicinering som antivirale lægemidler eller antibiotika eller selve cGvHD. Dosisændring af everolimus vil derfor tage baseline trombocyttal i betragtning. Absolut neutrofiltal (ANC), hæmatokrit og blodpladetal skal overvåges regelmæssigt. Hvis andre årsager til cytopeni er udelukket, vil everolimus dosis blive ændret i henhold til bilag 13.5.4. GCSF, blod- og blodpladetransfusioner kan gives efter den lokale læges skøn.

11.3.5 Behandling af ikke-infektiøs pneumonitis (NIP)

Symptomer på NIP aftager normalt fuldstændigt inden for en måned efter behandlingens ophør. Denne reversibilitet vil muliggøre differentiering fra BOOP. Forekomsten og resultatet af NIP vil blive dokumenteret og vurderet i denne undersøgelse. Behandling med everolimus vil ikke blive genoptaget efter diagnosen NIP.

11.3.6 Håndtering af andre toksiciteter

Patienter vil også blive overvåget for andre toksiciteter såsom ødem, artralgier eller aftøse sår. Der vil blive gjort en indsats for at udelukke andre årsager. Hvis andre årsager til toksicitet er blevet udelukket, og toksicitet menes at være forårsaget af everolimus og er signifikant, vil everolimus dosis blive reduceret til 50 %. Hvis symptomerne ikke forbedres eller forsvinder efter 2 uger, vil everolimus blive holdt tilbage. Hvis symptomerne forbedres eller forsvinder, vil everolimus blive genstartet med 50 % og gradvist øget til fuld dosis efter tolerering. Everolimus kan holdes i maksimalt 14 på hinanden følgende dage, mens patienten forbliver i undersøgelsen, længere behandlingspauser vil betyde for tidlig afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.

11.3.7 Andre vigtige overvejelser

Serumniveauer af everolimus er signifikant påvirket af fødeindtagelse, derfor bør everolimus tages på konsekvente tidspunkter af dagen konsekvent med eller uden mad for at minimere variationen.

I bilag 13.5.1 og 13.5.2 der er anført lægemidler, som vides at interagere med everolimus og/eller prednison. Ved samtidig medicinering med disse lægemidler skal der udvises forsigtighed, og patienter skal ses mindst én gang ugentligt til én gang hver anden uge for nøje at overvåge lægemiddelniveauer og udføre kliniske undersøgelser for toksicitet. Samtidig behandling, som ikke anbefales, bør kun gives, hvis det anses for absolut nødvendigt.

Grapefrugtjuice eller perikon må ikke tages under behandling med everolimus.

Samtidig behandling med voriconazol anbefales ikke og bør undgås. Hvis brug af voriconazol anses for absolut klinisk nødvendig, kan dosisreduktion af everolimus på op til 90 % være nødvendig. Samtidig behandling med andre azoler som fluconazol eller posaconazol kræver også forsigtighed, herunder tættere overvågning af everolimus serumniveauer og dosisjusteringer. Samtidig behandling med atorvastatin, pravastatin eller andre HMG-CoA-reduktasehæmmere eller fibrater kræver monitorering af patienter for tegn på rhabdomyolyse og everolimus-niveauer. Patienter, der får Ciclosporin eller tacrolimus, vil få disse nedtrappet og stoppet som beskrevet i kapitel 10.2.1. Everolimus dosis vil derefter blive justeret i henhold til serumniveauer.