기능 획득 Nav1.7 돌연변이 관련 소섬유 신경병증 환자에서 라코사미드의 안전성 및 내약성

적응증 라코사미드는 염증성 및 신경병성 통증에서 항통각 특성을 가진 기능화된 아미노산이며 고유한 메커니즘을 나타냅니다. Nav1.3, Nav1.7 및 Nav1.8의 느린 불활성화를 향상시킵니다.

이론적 근거 상당한 증거가 나트륨 채널이 신경병성 통증과 통각수용성 통증 모두의 병태생리학적 구성 요소를 매개하는 것과 관련되어 있습니다. 이것은 전압 개폐 나트륨 채널을 차단하는 국소 마취제, 항경련제 및 삼환계 화합물이 통증 관리 및 치료에 유용한 치료제로 작용할 수 있음을 시사하는 임상 증거에 의해 뒷받침됩니다. 그러나 이러한 나트륨 채널 차단제의 사용은 종종 추가 중추 신경계(CNS) 및 심혈관 부작용이 있는 다양한 나트륨 채널 하위 유형에 대한 선택성이 부족하여 제한되었습니다. 따라서 대부분의 기존 나트륨 채널 차단제의 한계점을 개선하기 위한 핵심은 심혈관 기능과 관련된 채널을 아끼면서 통증 메커니즘과 관련된 채널을 선택적으로 타겟팅하는 것입니다.

Nav1.7은 통각 및 교감 신경에서 주로 발현됩니다. 침해 수용 뉴런에서 이 채널의 역할은 유해한 자극에 따른 통증 전달 및 전도에서 필수적이고 비중복적인 역할을 나타내는 인간 유전학에 의해 특징지어졌습니다. 기능 획득 돌연변이는 Nav1.7에서 설명되었으며 유전성 홍반통증(IEM), 발작성 극심한 통증 장애(PEPD) 및 SCN9A 관련 소섬유 신경병증과 같은 극심한 통증 장애를 초래합니다. Nav1.7의 기능 획득과 유 전적으로 연결된 질병 상태에서 채널은 나트륨 유입을 증가시키기 위해 돌연변이되어 과흥분 감각 뉴런 및 결과적인 통증 감각을 유발합니다.

라코사마이드는 항경련 약물 후보 개발 과정에서 합성된 기능화된 아미노산으로 염증 및 신경병성 통증에서 항통각 특성을 나타냈습니다. 라코사미드는 겉보기에 선택적으로 채널을 느리게 비활성화된 상태로 안정화시키는 독특한 작용 메커니즘을 보여줍니다. 라코사미드는 Nav1.3, Nav1.7 및 Nav1.8의 전류를 억제했지만, 빠른 불활성화에 영향을 미치지 않고 느린 불활성화의 향상과 일치하는 장기간의 탈분극 후에만 가능했습니다. 또한, 라코사미드는 리도카인 또는 카르바마제핀에 비해 휴식 채널과 비활성화 채널을 더 잘 구별할 수 있어 강장제 차단이 거의 없는 탈분극 막 전위가 있는 뉴런에 대한 선택성을 개선할 수 있습니다.

소섬유 신경병증(SFN)은 말초 신경의 비교적 흔한 장애로, 주로 작은 체세포 섬유, 자율 신경 섬유 또는 둘 다에 영향을 미칩니다. SFN 환자의 일부에서는 근본 원인을 확인할 수 없습니다. 이러한 경우를 특발성 SFN이라고 합니다. SCN9A의 기능 획득 돌연변이는 최근 특발성 SFN 환자의 28%에 존재하는 것으로 보고되었으며, 이는 이 질병을 가진 환자의 비율에 대한 근본적인 유전적 근거를 시사합니다. Electrophysiological 분석 시연 후 근 신경절 (DRG) 신경 세포에 hyperexcitability 결과 돌연변이의 각 돌연변이 채널에서 기능 획득 변화. 더욱이 이러한 돌연변이의 대부분은 Nav1.7의 느린 비활성화 장애를 나타냈으며, 이는 이 조건에서 라코사미드의 가능한 통증 감소 가능성을 평가하기 위한 근거를 제공하는 발견입니다.

연구 근거 및 목적 연구의 목적은 SCN9A 관련 SFN으로 인한 통증이 있는 환자에서 나트륨 채널 차단제인 라코사미드의 효능과 안전성을 결정하는 것입니다. 제안된 연구는 SCN9A의 돌연변이가 유 전적으로 확인되고 가능한 경우 기능 테스트에서 DRG 뉴런의 과흥분성을 유발하는 것으로 입증된 임상 진단 SFN 환자를 모집할 계획입니다. 이 작은 정밀 의학 인구는 SCN9A 관련 SFN으로 인한 통증 치료에서 라코사미드의 효능과 안전성을 평가할 수 있는 기회를 제공합니다.