Lacosamids sikkerhed og tolerabilitet hos patienter med funktionsforøgelse Nav1.7-mutationer relateret til småfiberneuropati

Indikation Lacosamid er en funktionaliseret aminosyre med antinociceptive egenskaber ved inflammatoriske og neuropatiske smerter og udviser en unik mekanisme: den øger langsom inaktivering af Nav1.3, Nav1.7 og Nav1.8.

Begrundelse En betydelig mængde af beviser implicerer natriumkanaler i at mediere de patofysiologiske komponenter af både neuropatisk og nociceptiv smerte. Dette understøttes af kliniske beviser, der tyder på, at lokalbedøvelsesmidler, antikonvulsiva og tricykliske forbindelser, der blokerer spændingsstyrede natriumkanaler, kan fungere som nyttige terapeutiske midler til at håndtere og behandle smerte. Anvendelsen af ​​disse natriumkanalblokkere har imidlertid været begrænset af manglen på selektivitet for forskellige natriumkanalsubtyper med ofte yderligere centralnervesystem (CNS) og kardiovaskulære bivirkninger. Derfor er en nøgle til forbedring af begrænsningerne af de fleste eksisterende natriumkanalblokkere at selektivt målrette dem, der er involveret i smertemekanismer, mens de kanaler, der er involveret i kardiovaskulær funktion, skånes.

Nav1.7 udtrykkes overvejende i nociceptive og sympatiske neuroner. Rollen af ​​denne kanal i nociceptive neuroner er blevet karakteriseret af human genetik, hvilket indikerer en væsentlig og ikke-overflødig rolle i smertetransduktion og ledning efter skadelige stimuli. Gain-of-function mutationer er blevet beskrevet i Nav1.7, der resulterer i ekstreme smertelidelser såsom arvelig erythromelalgi (IEM), paroxysmal ekstrem smertelidelse (PEPD) og SCN9A-associeret småfiberneuropati. I sygdomstilstande, der er genetisk forbundet med en gain-of-function af Nav1.7, er kanalen muteret for at øge natriumtilstrømningen, hvilket resulterer i en hyperexciterbar sensorisk neuron og en deraf følgende smertefornemmelse.

Lacosamid er en funktionaliseret aminosyre, der blev syntetiseret under udviklingen af ​​antikonvulsive lægemiddelkandidater og har udvist antinociceptive egenskaber ved inflammatorisk og neuropatisk smerte. Lacosamid udviser en unik virkningsmekanisme, idet det tilsyneladende selektivt stabiliserer kanaler til den langsomt inaktiverede tilstand. Lacosamid hæmmede strømme fra Nav1.3, Nav1.7 og Nav1.8, men kun efter langvarige depolariseringer, i overensstemmelse med en forbedring af langsom inaktivering uden effekt på hurtig inaktivering. Desuden var lacosamid bedre i stand til at skelne mellem hvilende og inaktiverede kanaler sammenlignet med lidocain eller carbamazepin, hvilket sandsynligvis muliggjorde forbedret selektivitet i forhold til neuroner med et depolariseret membranpotentiale med lille tonisk blokering.

Småfiberneuropati (SFN) er en relativt almindelig lidelse i perifere nerver, der primært påvirker små somatiske fibre, autonome fibre eller begge dele. Hos en del af patienterne med SFN kan der ikke identificeres nogen underliggende årsag; disse tilfælde betegnes idiopatisk SFN. Gain-of-function mutationer i SCN9A er for nylig blevet rapporteret at være til stede hos 28% af patienter med idiopatisk SFN, hvilket tyder på en underliggende genetisk basis for en del af patienter med denne sygdom. Elektrofysiologisk analyse påviste flere ændringer i forstærkning af funktion i mutantkanalerne med hver af mutationerne, hvilket resulterede i hyperexcitabilitet i dorsale rodganglion (DRG) neuroner. Desuden viste de fleste af disse mutationer svækket langsom inaktivering af Nav1.7, et fund, der giver en begrundelse for at evaluere lacosamids mulige smertereduktionspotentiale i denne tilstand.

Undersøgelsens begrundelse og mål Formålet med undersøgelsen er at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​lacosamid, en natriumkanalblokker, hos patienter med smerter på grund af SCN9A-associeret SFN. Det foreslåede studie planlægger at rekruttere patienter med klinisk diagnosticeret SFN, hvor en mutation i SCN9A er blevet bekræftet genetisk, og hvor det er muligt, er blevet påvist ved funktionel testning, at forårsage hyperexcitabilitet af DRG-neuroner. Denne lille, præcisionsmedicinske population giver mulighed for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​lacosamid til behandling af smerter på grund af SCN9A-associeret SFN.