Seguridad y tolerabilidad de la lacosamida en pacientes con neuropatía de fibras pequeñas relacionada con mutaciones de ganancia de función Nav1.7

Indicación La lacosamida es un aminoácido funcionalizado con propiedades antinociceptivas en el dolor inflamatorio y neuropático, y muestra un mecanismo único: mejora la inactivación lenta de Nav1.3, Nav1.7 y Nav1.8.

Justificación Un importante cuerpo de evidencia implica a los canales de sodio en la mediación de los componentes fisiopatológicos del dolor neuropático y nociceptivo. Esto está respaldado por evidencia clínica que sugiere que los anestésicos locales, los anticonvulsivos y los compuestos tricíclicos que bloquean los canales de sodio dependientes de voltaje pueden actuar como terapias útiles para controlar y tratar el dolor. Sin embargo, el uso de estos bloqueadores de los canales de sodio se ha visto limitado por la falta de selectividad para los diferentes subtipos de canales de sodio, con efectos secundarios a menudo adicionales sobre el sistema nervioso central (SNC) y cardiovasculares. Por lo tanto, una clave para mejorar las limitaciones de la mayoría de los bloqueadores de los canales de sodio existentes es dirigirse selectivamente a aquellos que están involucrados en los mecanismos del dolor mientras se evitan los canales involucrados en la función cardiovascular.

Nav1.7 se expresa predominantemente en neuronas nociceptivas y simpáticas. El papel de este canal en las neuronas nociceptivas ha sido caracterizado por la genética humana, lo que indica un papel esencial y no redundante en la transducción del dolor y la conducción tras estímulos nocivos. Se han descrito mutaciones de ganancia de función en Nav1.7 que dan como resultado trastornos de dolor extremo como eritromelalgia hereditaria (IEM), trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD) y neuropatía de fibras pequeñas asociada a SCN9A. En los estados de enfermedad vinculados genéticamente a una ganancia de función de Nav1.7, el canal se muta para aumentar la entrada de sodio, lo que da como resultado una neurona sensorial hiperexcitable y una sensación de dolor resultante.

La lacosamida es un aminoácido funcionalizado que se sintetizó durante el desarrollo de candidatos a fármacos anticonvulsivos y ha mostrado propiedades antinociceptivas en el dolor inflamatorio y neuropático. La lacosamida muestra un mecanismo de acción único en el sentido de que aparentemente estabiliza selectivamente los canales en el estado de inactivación lenta. Lacosamida inhibió las corrientes de Nav1.3, Nav1.7 y Nav1.8, pero solo después de despolarizaciones prolongadas, lo que concuerda con una mejora en la inactivación lenta sin efecto en la inactivación rápida. Además, la lacosamida fue más capaz de discriminar entre los canales inactivos y en reposo en comparación con la lidocaína o la carbamazepina, lo que probablemente permitió una mejor selectividad sobre las neuronas con un potencial de membrana despolarizado, con poco bloqueo tónico.

La neuropatía de fibras pequeñas (SFN) es un trastorno relativamente común de los nervios periféricos, que afecta principalmente a las fibras somáticas pequeñas, las fibras autonómicas o ambas. En una proporción de pacientes con SFN, no se puede identificar una causa subyacente; estos casos se denominan SFN idiopática. Recientemente se informó que las mutaciones de ganancia de función en SCN9A están presentes en el 28% de los pacientes con SFN idiopática, lo que sugiere una base genética subyacente para una proporción de pacientes con esta enfermedad. El análisis electrofisiológico demostró múltiples cambios de ganancia de función en los canales mutantes con cada una de las mutaciones dando como resultado hiperexcitabilidad en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (GRD). Además, la mayoría de estas mutaciones mostraron una inactivación lenta alterada de Nav1.7, un hallazgo que proporciona una justificación para evaluar el posible potencial de reducción del dolor de la lacosamida en esta afección.

Justificación y objetivos del estudio El objetivo del estudio es determinar la eficacia y seguridad de la lacosamida, un bloqueador de los canales de sodio, en pacientes con dolor debido a SFN asociado a SCN9A. El estudio propuesto planea reclutar pacientes con SFN clínicamente diagnosticada, donde se haya confirmado genéticamente una mutación en SCN9A y, cuando sea posible, se haya demostrado en pruebas funcionales, que causa hiperexcitabilidad de las neuronas DRG. Esta pequeña población de medicina de precisión brinda la oportunidad de evaluar la eficacia y seguridad de la lacosamida en el tratamiento del dolor debido a SFN asociado a SCN9A.