Innocuité et tolérabilité du lacosamide chez les patients atteints de neuropathie des petites fibres liées aux mutations Nav1.7 avec gain de fonction

Indication Le lacosamide est un acide aminé fonctionnalisé aux propriétés antinociceptives dans les douleurs inflammatoires et neuropathiques, et présente un mécanisme unique : il favorise l'inactivation lente de Nav1.3, Nav1.7 et Nav1.8.

Justification Un ensemble important de preuves implique les canaux sodiques dans la médiation des composants physiopathologiques de la douleur neuropathique et nociceptive. Ceci est étayé par des preuves cliniques suggérant que les anesthésiques locaux, les anticonvulsivants et les composés tricycliques qui bloquent les canaux sodiques voltage-dépendants peuvent agir comme thérapeutiques utiles pour gérer et traiter la douleur. L'utilisation de ces inhibiteurs des canaux sodiques a cependant été limitée par le manque de sélectivité pour différents sous-types de canaux sodiques avec souvent des effets secondaires supplémentaires sur le système nerveux central (SNC) et cardiovasculaires. Par conséquent, une clé pour améliorer les limites de la plupart des bloqueurs de canaux sodiques existants est de cibler sélectivement ceux qui sont impliqués dans les mécanismes de la douleur tout en épargnant les canaux impliqués dans la fonction cardiovasculaire.

Nav1.7 est exprimé principalement dans les neurones nociceptifs et sympathiques. Le rôle de ce canal dans les neurones nociceptifs a été caractérisé par la génétique humaine, ce qui indique un rôle essentiel et non redondant dans la transduction et la conduction de la douleur suite à des stimuli nocifs. Des mutations de gain de fonction ont été décrites dans Nav1.7 qui entraînent des troubles de la douleur extrême tels que l'érythromélalgie héréditaire (IEM), le trouble de la douleur extrême paroxystique (PEPD) et la neuropathie des petites fibres associée à SCN9A. Dans les états pathologiques génétiquement liés à un gain de fonction de Nav1.7, le canal est muté pour augmenter l'afflux de sodium, ce qui entraîne un neurone sensoriel hyperexcitable et une sensation de douleur qui en résulte.

Le lacosamide est un acide aminé fonctionnalisé qui a été synthétisé lors du développement de candidats-médicaments anticonvulsivants et a montré des propriétés antinociceptives dans les douleurs inflammatoires et neuropathiques. Le lacosamide affiche un mécanisme d'action unique en ce sens qu'il stabilise apparemment sélectivement les canaux dans l'état d'inactivation lente. Le lacosamide a inhibé les courants de Nav1.3, Nav1.7 et Nav1.8, mais seulement après des dépolarisations prolongées, ce qui correspond à une amélioration de l'inactivation lente sans effet sur l'inactivation rapide. De plus, le lacosamide était mieux à même de faire la distinction entre les canaux au repos et les canaux inactivés par rapport à la lidocaïne ou à la carbamazépine, permettant ainsi probablement une meilleure sélectivité sur les neurones à potentiel membranaire dépolarisé, avec peu de bloc tonique.

La neuropathie des petites fibres (SFN) est un trouble relativement courant des nerfs périphériques, affectant principalement les petites fibres somatiques, les fibres autonomes ou les deux. Chez une proportion de patients atteints de SFN, aucune cause sous-jacente ne peut être identifiée ; ces cas sont appelés SFN idiopathiques. Des mutations de gain de fonction dans SCN9A ont récemment été signalées chez 28 % des patients atteints de SFN idiopathique, ce qui suggère une base génétique sous-jacente pour une proportion de patients atteints de cette maladie. L'analyse électrophysiologique a démontré de multiples changements de gain de fonction dans les canaux mutants avec chacune des mutations entraînant une hyperexcitabilité dans les neurones du ganglion de la racine dorsale (DRG). De plus, la plupart de ces mutations ont montré une inactivation lente altérée de Nav1.7, une découverte qui fournit une justification pour évaluer le potentiel de réduction de la douleur possible du lacosamide dans cette condition.

Justification et objectifs de l'étude L'objectif de l'étude est de déterminer l'efficacité et l'innocuité du lacosamide, un inhibiteur des canaux sodiques, chez les patients souffrant de douleur due au SFN associé au SCN9A. L'étude proposée prévoit de recruter des patients atteints de SFN cliniquement diagnostiqué, où une mutation dans SCN9A a été confirmée génétiquement et, si possible, a été démontrée lors de tests fonctionnels, pour provoquer une hyperexcitabilité des neurones DRG. Cette petite population de médecine de précision offre l'opportunité d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du lacosamide dans le traitement de la douleur due au SFN associé au SCN9A.