Bezpieczeństwo i tolerancja lakozamidu u pacjentów z mutacjami związanymi z mutacjami Nav1.7 związanymi z neuropatią małych włókien

Wskazania Lakozamid jest funkcjonalizowanym aminokwasem o właściwościach antynocyceptywnych w bólu zapalnym i neuropatycznym, wykazującym unikalny mechanizm: nasila powolną inaktywację Nav1.3, Nav1.7 i Nav1.8.

Uzasadnienie Wiele dowodów wskazuje, że kanały sodowe pośredniczą w patofizjologicznych składnikach bólu neuropatycznego i nocyceptywnego. Potwierdzają to dowody kliniczne sugerujące, że miejscowe środki znieczulające, leki przeciwdrgawkowe i związki trójpierścieniowe, które blokują kanały sodowe bramkowane napięciem, mogą działać jako użyteczne środki terapeutyczne w leczeniu bólu. Stosowanie tych blokerów kanałów sodowych było jednak ograniczone przez brak selektywności wobec różnych podtypów kanałów sodowych, z często dodatkowymi skutkami ubocznymi dotyczącymi ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i układu sercowo-naczyniowego. Dlatego kluczem do poprawy ograniczeń większości istniejących blokerów kanałów sodowych jest selektywne celowanie w te, które są zaangażowane w mechanizmy bólu, przy jednoczesnym oszczędzaniu tych kanałów, które są zaangażowane w czynność układu sercowo-naczyniowego.

Nav1.7 ulega ekspresji głównie w neuronach nocyceptywnych i współczulnych. Rola tego kanału w neuronach nocyceptywnych została scharakteryzowana przez genetykę człowieka, co wskazuje na istotną i nienadmiarową rolę w transdukcji bólu i przewodzeniu po bodźcach szkodliwych. W Nav1.7 opisano mutacje polegające na wzmocnieniu funkcji, które powodują skrajne zaburzenia bólowe, takie jak dziedziczna erytromelalgia (IEM), napadowe zaburzenie bólowe (PEPD) i neuropatia małych włókien związana z SCN9A. W stanach chorobowych genetycznie powiązanych z wzmocnieniem funkcji Nav1.7, kanał jest zmutowany w celu zwiększenia napływu sodu, co skutkuje nadpobudliwością neuronu czuciowego i wynikającym z tego uczuciem bólu.

Lakozamid jest funkcjonalizowanym aminokwasem, który został zsyntetyzowany podczas opracowywania kandydatów na leki przeciwdrgawkowe i wykazuje właściwości antynocyceptywne w bólu zapalnym i neuropatycznym. Lakozamid wykazuje unikalny mechanizm działania polegający na tym, że pozornie selektywnie stabilizuje kanały do ​​stanu powolnej inaktywacji. Lakozamid hamował prądy z Nav1.3, Nav1.7 i Nav1.8, ale tylko po przedłużonych depolaryzacjach, co jest zgodne ze wzmocnieniem powolnej inaktywacji bez wpływu na szybką inaktywację. Ponadto lakozamid był w stanie lepiej rozróżniać kanały spoczynkowe i inaktywowane w porównaniu z lidokainą lub karbamazepiną, co prawdopodobnie pozwoliło na lepszą selektywność w stosunku do neuronów o depolaryzowanym potencjale błonowym, z niewielkim blokiem tonicznym.

Neuropatia małych włókien (SFN) jest stosunkowo częstym zaburzeniem nerwów obwodowych, dotykającym głównie małych włókien somatycznych, włókien autonomicznych lub obu. U części pacjentów z SFN nie można zidentyfikować przyczyny; przypadki te nazywane są idiopatycznymi SFN. Niedawno doniesiono, że mutacje zyskujące funkcję w SCN9A występują u 28% pacjentów z idiopatycznym SFN, co sugeruje podłoże genetyczne dla części pacjentów z tą chorobą. Analiza elektrofizjologiczna wykazała liczne zmiany wzmocnienia funkcji w zmutowanych kanałach, przy czym każda z mutacji powodowała nadpobudliwość neuronów zwoju korzenia grzbietowego (DRG). Co więcej, większość tych mutacji wykazała upośledzoną powolną inaktywację Nav1.7, co stanowi uzasadnienie dla oceny możliwego potencjału zmniejszania bólu przez lakozamid w tym stanie.

Przesłanki i cele badania Celem badania jest określenie skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu, blokera kanału sodowego, u pacjentów z bólem spowodowanym SFN związanym z SCN9A. Proponowane badanie planuje rekrutację pacjentów z klinicznie rozpoznanym SFN, u których mutacja w SCN9A została potwierdzona genetycznie iw miarę możliwości została wykazana w testach czynnościowych, powodując nadpobudliwość neuronów DRG. Ta niewielka populacja medycyny precyzyjnej daje możliwość oceny skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu w leczeniu bólu spowodowanego SFN związanym z SCN9A.