Bezpečnost a snášenlivost lacosamidu u pacientů s mutacemi se ziskem funkce Nav1.7 souvisejícími s neuropatií malých vláken

Indikace Lacosamid je funkcionalizovaná aminokyselina s antinociceptivními vlastnostmi při zánětlivé a neuropatické bolesti a vykazuje jedinečný mechanismus: zvyšuje pomalou inaktivaci Nav1.3, Nav1.7 a Nav1.8.

Odůvodnění Významné množství důkazů naznačuje, že sodíkové kanály zprostředkovávají patofyziologické složky neuropatické i nociceptivní bolesti. To je podpořeno klinickými důkazy naznačujícími, že lokální anestetika, antikonvulziva a tricyklické sloučeniny, které blokují napěťově řízené sodíkové kanály, mohou působit jako užitečná terapeutika pro zvládání a léčení bolesti. Použití těchto blokátorů sodíkových kanálů však bylo omezeno nedostatečnou selektivitou pro různé podtypy sodíkových kanálů s často dalšími vedlejšími účinky na centrální nervový systém (CNS) a kardiovaskulárními účinky. Klíčem ke zlepšení omezení většiny existujících blokátorů sodíkových kanálů je tedy selektivní zacílení na ty, které se podílejí na mechanismech bolesti, a přitom šetřit kanály zapojené do kardiovaskulární funkce.

Nav1.7 je exprimován převážně v nociceptivních a sympatických neuronech. Role tohoto kanálu v nociceptivních neuronech byla charakterizována lidskou genetikou, což ukazuje na zásadní a neredundantní roli v transdukci a vedení bolesti po škodlivých stimulech. V Nav1.7 byly popsány mutace zesílení funkce, které vedou k poruchám extrémní bolesti, jako je dědičná erytromelalgie (IEM), paroxysmální porucha extrémní bolesti (PEPD) a neuropatie malých vláken spojená s SCN9A. U chorobných stavů geneticky spojených se zesílením funkce Nav1.7 je kanál mutován, aby se zvýšil příliv sodíku, což má za následek hyperexcitabilní senzorický neuron a výsledný pocit bolesti.

Lacosamid je funkcionalizovaná aminokyselina, která byla syntetizována během vývoje kandidátů na antikonvulzivní léky a vykazuje antinociceptivní vlastnosti při zánětlivé a neuropatické bolesti. Lacosamid vykazuje jedinečný mechanismus účinku v tom, že zdánlivě selektivně stabilizuje kanály do pomalu inaktivovaného stavu. Lacosamid inhiboval proudy z Nav1.3, Nav1.7 a Nav1.8, ale pouze po prodloužených depolarizacích, což je v souladu se zvýšením pomalé inaktivace bez účinku na rychlou inaktivaci. Kromě toho byl lacosamid lépe schopen rozlišovat mezi klidovými a inaktivovanými kanály ve srovnání s lidokainem nebo karbamazepinem, což pravděpodobně umožňuje lepší selektivitu vůči neuronům s depolarizovaným membránovým potenciálem s malým tonickým blokem.

Neuropatie malých vláken (SFN) je relativně časté onemocnění periferních nervů, postihující především malá somatická vlákna, autonomní vlákna nebo obojí. U části pacientů se SFN nelze identifikovat žádnou základní příčinu; tyto případy se nazývají idiopatická SFN. Nedávno bylo hlášeno, že u 28 % pacientů s idiopatickou SFN jsou mutace zesílení funkce v SCN9A přítomny, což naznačuje základní genetický základ pro část pacientů s tímto onemocněním. Elektrofyziologická analýza prokázala mnohočetné změny v zesílení funkce v mutantních kanálech, přičemž každá z mutací vedla k hyperexcitabilitě neuronů dorzálního kořenového ganglionu (DRG). Většina těchto mutací navíc vykazovala zhoršenou pomalou inaktivaci Nav1.7, což je zjištění, které poskytuje zdůvodnění pro hodnocení možného potenciálu lacosamidu snížit bolest v tomto stavu.

Odůvodnění a cíle studie Cílem studie je určit účinnost a bezpečnost lacosamidu, blokátoru sodíkových kanálů, u pacientů s bolestí způsobenou SCN9A asociovanou SFN. Navrhovaná studie plánuje nábor pacientů s klinicky diagnostikovanou SFN, kde mutace v SCN9A byla potvrzena geneticky a kde to bylo možné, byla prokázána funkčním testováním, aby způsobila hyperexcitabilitu DRG neuronů. Tato malá populace přesné medicíny poskytuje příležitost zhodnotit účinnost a bezpečnost lacosamidu při léčbě bolesti způsobené SCN9A asociovanou SFN.