Veiligheid en verdraagbaarheid van lacosamide bij patiënten met Gain-of-function Nav1.7-mutatiegerelateerde dunnevezelneuropathie

Indicatie Lacosamide is een gefunctionaliseerd aminozuur met antinociceptieve eigenschappen bij inflammatoire en neuropathische pijn en vertoont een uniek mechanisme: het bevordert de langzame inactivatie van Nav1.3, Nav1.7 en Nav1.8.

Achtergrond Er is veel bewijs dat natriumkanalen betrokken zijn bij het mediëren van de pathofysiologische componenten van zowel neuropathische als nociceptieve pijn. Dit wordt ondersteund door klinisch bewijs dat suggereert dat lokale anesthetica, anticonvulsiva en tricyclische verbindingen die spanningsafhankelijke natriumkanalen blokkeren, kunnen werken als nuttige therapieën voor het beheersen en behandelen van pijn. Het gebruik van deze natriumkanaalblokkers is echter beperkt door het gebrek aan selectiviteit voor verschillende natriumkanaalsubtypes met vaak extra centrale zenuwstelsel (CZS) en cardiovasculaire bijwerkingen. Daarom is een sleutel tot verbetering van de beperkingen van de meeste bestaande natriumkanaalblokkers het selectief richten op degenen die betrokken zijn bij pijnmechanismen, terwijl de kanalen die betrokken zijn bij de cardiovasculaire functie worden gespaard.

Nav1.7 komt voornamelijk tot uiting in nociceptieve en sympathische neuronen. De rol van dit kanaal in nociceptieve neuronen wordt gekenmerkt door menselijke genetica, wat wijst op een essentiële en niet-overtollige rol bij pijntransductie en geleiding na schadelijke stimuli. Gain-of-function-mutaties zijn beschreven in Nav1.7 die resulteren in extreme pijnaandoeningen zoals erfelijke erytromelalgie (IEM), paroxismale extreme pijnstoornis (PEPD) en SCN9A-geassocieerde dunnevezelneuropathie. In de ziektetoestanden die genetisch gekoppeld zijn aan een functiewinst van Nav1.7, is het kanaal gemuteerd om de natriuminstroom te verhogen, wat resulteert in een hyperexciteerbaar sensorisch neuron en een resulterend gevoel van pijn.

Lacosamide is een gefunctionaliseerd aminozuur dat werd gesynthetiseerd tijdens de ontwikkeling van kandidaat-anticonvulsiva en antinociceptieve eigenschappen heeft vertoond bij inflammatoire en neuropathische pijn. Lacosamide vertoont een uniek werkingsmechanisme doordat het schijnbaar selectief kanalen stabiliseert naar de langzaam geïnactiveerde toestand. Lacosamide remde stromingen van Nav1.3, Nav1.7 en Nav1.8, maar alleen na langdurige depolarisaties, consistent met een verbetering van langzame inactivatie zonder effect op snelle inactivatie. Bovendien was lacosamide beter in staat om onderscheid te maken tussen rustende en geïnactiveerde kanalen in vergelijking met lidocaïne of carbamazepine, waardoor waarschijnlijk een verbeterde selectiviteit mogelijk was ten opzichte van neuronen met een gedepolariseerd membraanpotentieel, met weinig tonische blokkering.

Dunnevezelneuropathie (SFN) is een relatief veel voorkomende aandoening van perifere zenuwen, die voornamelijk kleine somatische vezels, autonome vezels of beide aantast. Bij een deel van de patiënten met SFN kan geen onderliggende oorzaak worden vastgesteld; deze gevallen worden idiopathische SFN genoemd. Recent is gemeld dat 28% van de patiënten met idiopathische SFN gain-of-function-mutaties in SCN9A hebben, wat een onderliggende genetische basis suggereert voor een deel van de patiënten met deze ziekte. Elektrofysiologische analyse toonde meerdere gain-of-function-veranderingen in de mutante kanalen aan, waarbij elk van de mutaties resulteerde in hyperexcitabiliteit in dorsale wortelganglion (DRG) neuronen. Bovendien vertoonden de meeste van deze mutaties een verminderde langzame inactivatie van Nav1.7, een bevinding die een reden vormt om het mogelijke pijnverminderingspotentieel van lacosamide bij deze aandoening te evalueren.

Achtergrond en doelstellingen van het onderzoek Het doel van het onderzoek is het bepalen van de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide, een natriumkanaalblokker, bij patiënten met pijn als gevolg van SCN9A-geassocieerde SFN. De voorgestelde studie is van plan patiënten te rekruteren met klinisch gediagnosticeerde SFN, waarbij een mutatie in SCN9A genetisch is bevestigd en waar mogelijk is aangetoond bij functionele testen, om hyperexcitabiliteit van DRG-neuronen te veroorzaken. Deze kleine populatie precisiegeneesmiddelen biedt de mogelijkheid om de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide bij de behandeling van pijn als gevolg van SCN9A-geassocieerde SFN te evalueren.