Lakosamidin turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on Nav1.7-mutaatioihin liittyvä pienkuituneuropatia

Käyttöaihe Lakosamidi on funktionalisoitu aminohappo, jolla on antinosiseptiivisiä ominaisuuksia tulehduksellisessa ja neuropaattisessa kivussa, ja sillä on ainutlaatuinen mekanismi: se tehostaa Nav1.3:n, Nav1.7:n ja Nav1.8:n hidasta inaktivointia.

Perustelut Merkittävä joukko todisteita viittaa siihen, että natriumkanavat välittävät sekä neuropaattisen että nosiseptiivisen kivun patofysiologisia komponentteja. Tätä tukevat kliiniset todisteet, jotka viittaavat siihen, että paikallispuudutteet, kouristuksia estävät aineet ja trisykliset yhdisteet, jotka estävät jänniteriippuvaisia ​​natriumkanavia, voivat toimia hyödyllisinä lääkkeinä kivun hallinnassa ja hoidossa. Näiden natriumkanavasalpaajien käyttöä on kuitenkin rajoittanut selektiivisyyden puute erilaisille natriumkanavan alatyypeille, joilla on usein ylimääräisiä keskushermosto- (CNS) ja kardiovaskulaarisia sivuvaikutuksia. Siksi avain useimpien olemassa olevien natriumkanavasalpaajien rajoitusten parantamiseen on kohdistaa selektiivisesti kipumekanismeihin osallistuvia kanavia säästäen samalla niitä kanavia, jotka osallistuvat kardiovaskulaariseen toimintaan.

Nav1.7 ilmentyy pääasiassa nosiseptiivisissä ja sympaattisissa hermosoluissa. Tämän kanavan roolia nosiseptiivisissä neuroneissa on karakterisoinut ihmisen genetiikka, mikä osoittaa olennaisen ja ei-redundantin roolin kivun välittämisessä ja johtumisessa haitallisten ärsykkeiden jälkeen. Nav1.7:ssä on kuvattu toiminnallisia mutaatioita, jotka johtavat äärimmäisiin kipuhäiriöihin, kuten perinnölliseen erytromelalgiaan (IEM), kohtauksiseen äärimmäiseen kipuhäiriöön (PEPD) ja SCN9A:han liittyvään pienkuituneuropatiaan. Sairaustiloissa, jotka liittyvät geneettisesti Nav1.7:n toiminnan lisääntymiseen, kanava mutatoituu lisäämään natriumin sisäänvirtausta, mikä johtaa yliherkkyyteen ja sen seurauksena kivun tunteeseen.

Lakosamidi on funktionalisoitu aminohappo, joka syntetisoitiin kouristuslääkkeiden ehdokkaiden kehittämisen aikana ja jolla on antinosiseptiivisiä ominaisuuksia tulehduksellisessa ja neuropaattisessa kivussa. Lakosamidilla on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi, koska se näennäisesti selektiivisesti stabiloi kanavat hitaasti inaktivoituneeseen tilaan. Lakosamidi esti virtaa Nav1.3:sta, Nav1.7:stä ja Nav1.8:sta, mutta vasta pitkittyneiden depolarisaatioiden jälkeen, mikä on johdonmukaista hitaan inaktivoinnin tehostumisen kanssa ilman vaikutusta nopeaan inaktivoitumiseen. Lisäksi lakosamidi kykeni erottamaan paremmin lepotilassa olevat ja inaktivoidut kanavat lidokaiiniin tai karbamatsepiiniin verrattuna, mikä todennäköisesti mahdollisti parantuneen selektiivisyyden hermosoluihin nähden, joilla on depolarisoitunut kalvopotentiaali ja joilla oli vähän tonic-salpausta.

Pienkuituneuropatia (SFN) on suhteellisen yleinen ääreishermojen häiriö, joka vaikuttaa ensisijaisesti pieniin somaattisiin kuituihin, autonomisiin kuituihin tai molempiin. Osalla potilaista, joilla on SFN, perimmäistä syytä ei voida tunnistaa; näitä tapauksia kutsutaan idiopaattisiksi SFN:iksi. SCN9A:n toiminnan vahvistumismutaatioita on hiljattain raportoitu esiintyvän 28 prosentilla potilaista, joilla on idiopaattinen SFN, mikä viittaa osan tätä sairautta sairastavien potilaiden taustalla olevaan geneettiseen perustaan. Elektrofysiologinen analyysi osoitti mutanttikanavissa useita toiminnan vahvistumismuutoksia, jolloin jokainen mutaatio johti yliherkkyyteen dorsaalijuuren ganglion (DRG) neuroneissa. Lisäksi useimmat näistä mutaatioista osoittivat heikentynyttä Nav1.7:n hidasta inaktivaatiota, mikä on havainto, joka antaa perusteet arvioida lakosamidin mahdollista kipua vähentävää potentiaalia tässä tilassa.

Tutkimuksen perusteet ja tavoitteet Tutkimuksen tavoitteena on selvittää lakosamidin, natriumkanavan salpaajan, tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on SCN9A:han liittyvän SFN:n aiheuttamaa kipua. Ehdotettu tutkimus aikoo värvätä potilaita, joilla on kliinisesti diagnosoitu SFN, jossa mutaatio SCN9A:ssa on varmistettu geneettisesti ja mahdollisuuksien mukaan on osoitettu toiminnallisissa testeissä aiheuttavan DRG-neuronien yliherkkyyttä. Tämä pieni, tarkkuuslääkepopulaatio tarjoaa mahdollisuuden arvioida lakosamidin tehoa ja turvallisuutta SCN9A:han liittyvän SFN:n aiheuttaman kivun hoidossa.