Sikkerhet og tolerabilitet av lakosamid hos pasienter med funksjonsforsterkning Nav1.7-mutasjonsrelatert småfibernevropati

Indikasjon Lacosamid er en funksjonalisert aminosyre med antinociseptive egenskaper ved inflammatorisk og nevropatisk smerte, og viser en unik mekanisme: den øker langsom inaktivering av Nav1.3, Nav1.7 og Nav1.8.

Begrunnelse En betydelig mengde bevis impliserer natriumkanaler i å formidle de patofysiologiske komponentene til både nevropatisk og nociseptiv smerte. Dette støttes av kliniske bevis som tyder på at lokalbedøvelse, antikonvulsiva og trisykliske forbindelser som blokkerer spenningsstyrte natriumkanaler kan fungere som nyttige terapeutiske midler for å håndtere og behandle smerte. Bruken av disse natriumkanalblokkere har imidlertid vært begrenset av mangelen på selektivitet for ulike natriumkanalsubtyper med ofte ekstra sentralnervesystem (CNS) og kardiovaskulære bivirkninger. Derfor er en nøkkel til forbedring av begrensningene til de fleste eksisterende natriumkanalblokkere å selektivt målrette mot de som er involvert i smertemekanismer, samtidig som de skåner de kanalene som er involvert i kardiovaskulær funksjon.

Nav1.7 uttrykkes hovedsakelig i nociseptive og sympatiske nevroner. Rollen til denne kanalen i nociseptive nevroner har blitt preget av menneskelig genetikk, noe som indikerer en essensiell og ikke-overflødig rolle i smertetransduksjon og ledning etter skadelige stimuli. Gain-of-function mutasjoner er beskrevet i Nav1.7 som resulterer i ekstreme smertelidelser som arvelig erytromelalgi (IEM), paroksysmal ekstrem smertelidelse (PEPD) og SCN9A-assosiert småfibernevropati. I sykdomstilstandene genetisk knyttet til en gain-of-function av Nav1.7, muteres kanalen for å øke natriumtilstrømningen, noe som resulterer i en hypereksiterbar sensorisk nevron, og en resulterende følelse av smerte.

Lacosamid er en funksjonalisert aminosyre som ble syntetisert under utviklingen av antikonvulsive legemiddelkandidater og har vist antinociceptive egenskaper ved inflammatorisk og nevropatisk smerte. Lacosamid viser en unik virkningsmekanisme ved at det tilsynelatende selektivt stabiliserer kanaler inn i sakte-inaktivert tilstand. Lacosamid hemmet strømmer fra Nav1.3, Nav1.7 og Nav1.8, men bare etter langvarige depolarisasjoner, i samsvar med en forbedring av langsom inaktivering uten effekt på rask inaktivering. Videre var lakosamid bedre i stand til å skille mellom hvilende og inaktiverte kanaler sammenlignet med lidokain eller karbamazepin, noe som sannsynligvis muliggjør forbedret selektivitet over nevroner med et depolarisert membranpotensial, med liten tonisk blokkering.

Småfibernevropati (SFN) er en relativt vanlig lidelse i perifere nerver, som primært påvirker små somatiske fibre, autonome fibre eller begge deler. Hos en andel av pasientene med SFN kan ingen underliggende årsak identifiseres; disse tilfellene kalles idiopatisk SFN. Gain-of-function mutasjoner i SCN9A har nylig blitt rapportert å være tilstede hos 28 % av pasientene med idiopatisk SFN, noe som tyder på et underliggende genetisk grunnlag for en andel av pasientene med denne sykdommen. Elektrofysiologisk analyse demonstrerte flere endringer i forsterkning av funksjon i mutantkanalene med hver av mutasjonene som resulterte i hypereksitabilitet i dorsalrotganglion (DRG) nevroner. Dessuten viste de fleste av disse mutasjonene svekket langsom inaktivering av Nav1.7, et funn som gir en begrunnelse for å evaluere det mulige smertereduksjonspotensialet til lakosamid i denne tilstanden.

Studiens begrunnelse og mål Målet med studien er å bestemme effektiviteten og sikkerheten til lakosamid, en natriumkanalblokker, hos pasienter med smerter på grunn av SCN9A-assosiert SFN. Den foreslåtte studien planlegger å rekruttere pasienter med klinisk diagnostisert SFN, hvor en mutasjon i SCN9A er blitt bekreftet genetisk, og der det er mulig, har blitt påvist ved funksjonell testing, for å forårsake hypereksitabilitet av DRG-neuroner. Denne lille populasjonen av presisjonsmedisin gir en mulighet til å evaluere effektiviteten og sikkerheten til lakosamid ved behandling av smerter på grunn av SCN9A-assosiert SFN.