Säkerhet och tolerabilitet av lakosamid hos patienter med funktionsförstärkning Nav1.7-mutationsrelaterad småfiberneuropati

Indikation Lacosamid är en funktionaliserad aminosyra med antinociceptiva egenskaper vid inflammatorisk och neuropatisk smärta, och uppvisar en unik mekanism: den förstärker långsam inaktivering av Nav1.3, Nav1.7 och Nav1.8.

Bakgrund En betydande mängd bevis involverar natriumkanaler i att mediera de patofysiologiska komponenterna av både neuropatisk och nociceptiv smärta. Detta stöds av kliniska bevis som tyder på att lokalanestetika, antikonvulsiva medel och tricykliska föreningar som blockerar spänningsstyrda natriumkanaler kan fungera som användbara terapier för att hantera och behandla smärta. Användningen av dessa natriumkanalblockerare har dock begränsats av bristen på selektivitet för olika natriumkanalsubtyper med ofta ytterligare centrala nervsystem (CNS) och kardiovaskulära biverkningar. Därför är en nyckel till förbättring av begränsningarna hos de flesta befintliga natriumkanalblockerare att selektivt rikta in sig på de som är involverade i smärtmekanismer samtidigt som man skonar de kanaler som är involverade i kardiovaskulär funktion.

Nav1.7 uttrycks övervägande i nociceptiva och sympatiska neuroner. Rollen för denna kanal i nociceptiva neuroner har karakteriserats av mänsklig genetik, vilket indikerar en väsentlig och icke-redundant roll i smärttransduktion och ledning efter skadliga stimuli. Gain-of-function mutationer har beskrivits i Nav1.7 som resulterar i extrema smärtsjukdomar som ärftlig erytromelalgi (IEM), paroxysmal extrem smärtstörning (PEPD) och SCN9A-associerad småfiberneuropati. I de sjukdomstillstånd som är genetiskt kopplade till en förstärkning av Nav1.7, muteras kanalen för att öka natriuminflödet, vilket resulterar i en hyperexciterbar sensorisk neuron, och en resulterande känsla av smärta.

Lacosamid är en funktionaliserad aminosyra som syntetiserades under utvecklingen av antikonvulsiva läkemedelskandidater och har uppvisat antinociceptiva egenskaper vid inflammatorisk och neuropatisk smärta. Lacosamid uppvisar en unik verkningsmekanism genom att den till synes selektivt stabiliserar kanaler till det långsamt inaktiverade tillståndet. Lacosamid hämmade strömmar från Nav1.3, Nav1.7 och Nav1.8, men endast efter långvariga depolariseringar, i överensstämmelse med en förbättring av långsam inaktivering utan effekt på snabb inaktivering. Dessutom var lakosamid bättre i stånd att skilja mellan vilande och inaktiverade kanaler jämfört med lidokain eller karbamazepin, vilket sannolikt möjliggör förbättrad selektivitet över neuroner med en depolariserad membranpotential, med lite toniskt block.

Småfiberneuropati (SFN) är en relativt vanlig störning av perifera nerver, som främst drabbar små somatiska fibrer, autonoma fibrer eller båda. Hos en del av patienterna med SFN kan ingen bakomliggande orsak identifieras; dessa fall kallas idiopatisk SFN. Gain-of-function mutationer i SCN9A har nyligen rapporterats vara närvarande hos 28 % av patienterna med idiopatisk SFN, vilket tyder på en underliggande genetisk grund för en andel av patienterna med denna sjukdom. Elektrofysiologisk analys visade flera förändringar av funktionsförstärkning i mutantkanalerna med var och en av mutationerna som resulterade i hyperexcitabilitet i dorsalrotganglion (DRG) neuroner. Dessutom visade de flesta av dessa mutationer en försämrad långsam inaktivering av Nav1.7, ett fynd som ger ett skäl för att utvärdera den möjliga smärtreducerande potentialen hos lakosamid i detta tillstånd.

Studiens motivering och syfte Syftet med studien är att fastställa effektiviteten och säkerheten av lakosamid, en natriumkanalblockerare, hos patienter med smärta på grund av SCN9A-associerad SFN. Den föreslagna studien planerar att rekrytera patienter med kliniskt diagnostiserad SFN, där en mutation i SCN9A har bekräftats genetiskt, och där det är möjligt, har visats på funktionell testning, orsaka hyperexcitabilitet av DRG-neuroner. Denna lilla, precisionsmedicinpopulation ger en möjlighet att utvärdera effektiviteten och säkerheten av lakosamid vid behandling av smärta på grund av SCN9A-associerad SFN.