Безопасность и переносимость лакосамида у пациентов с мутациями с усилением функции Nav1.7, связанными с нейропатией мелких волокон

Показания Лакосамид представляет собой функционализированную аминокислоту с антиноцицептивными свойствами при воспалительной и нейропатической боли и демонстрирует уникальный механизм: он усиливает медленную инактивацию Nav1.3, Nav1.7 и Nav1.8.

Обоснование Значительный объем данных свидетельствует о вовлечении натриевых каналов в опосредование патофизиологических компонентов как невропатической, так и ноцицептивной боли. Это подтверждается клиническими данными, свидетельствующими о том, что местные анестетики, противосудорожные препараты и трициклические соединения, которые блокируют потенциалзависимые натриевые каналы, могут действовать как полезные терапевтические средства для контроля и лечения боли. Однако использование этих блокаторов натриевых каналов было ограничено отсутствием селективности в отношении различных подтипов натриевых каналов с часто дополнительными побочными эффектами со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и сердечно-сосудистой системы. Таким образом, ключом к улучшению ограничений большинства существующих блокаторов натриевых каналов является выборочное воздействие на те, которые участвуют в механизмах боли, при сохранении тех каналов, которые участвуют в сердечно-сосудистой функции.

Nav1.7 экспрессируется преимущественно в ноцицептивных и симпатических нейронах. Роль этого канала в ноцицептивных нейронах была охарактеризована генетикой человека, что указывает на существенную и не избыточную роль в передаче и проведении боли после вредных раздражителей. Мутации с приобретением функции были описаны в Nav1.7, которые приводят к сильным болевым расстройствам, таким как наследственная эритромелалгия (IEM), пароксизмальное сильное болевое расстройство (PEPD) и связанная с SCN9A невропатия мелких волокон. При болезненных состояниях, генетически связанных с усилением функции Nav1.7, канал мутирует, увеличивая приток натрия, что приводит к повышенной возбудимости сенсорного нейрона и, как следствие, к ощущению боли.

Лакосамид представляет собой функционализированную аминокислоту, которая была синтезирована во время разработки кандидатов в противосудорожные препараты и проявляет антиноцицептивные свойства при воспалительной и нейропатической боли. Лакосамид обладает уникальным механизмом действия, заключающимся в том, что он избирательно стабилизирует каналы в медленно инактивируемом состоянии. Лакосамид ингибировал токи от Nav1.3, Nav1.7 и Nav1.8, но только после длительной деполяризации, что согласуется с усилением медленной инактивации без влияния на быструю инактивацию. Кроме того, лакосамид был лучше способен различать покоящиеся и инактивированные каналы по сравнению с лидокаином или карбамазепином, что, вероятно, обеспечивало улучшенную селективность по сравнению с нейронами с деполяризованным мембранным потенциалом и небольшим тоническим блоком.

Нейропатия мелких волокон (SFN) является относительно распространенным заболеванием периферических нервов, в первую очередь поражающим мелкие соматические волокна, вегетативные волокна или и то, и другое. У части пациентов с SFN не удается выявить основную причину; эти случаи называются идиопатическими SFN. Недавно сообщалось, что мутации с усилением функции в SCN9A присутствуют у 28% пациентов с идиопатическим SFN, что указывает на лежащую в основе генетическую основу для части пациентов с этим заболеванием. Электрофизиологический анализ продемонстрировал множественные изменения с усилением функции в мутантных каналах, причем каждая из мутаций приводила к повышенной возбудимости в нейронах ганглия задних корешков (DRG). Более того, большинство этих мутаций показали нарушение медленной инактивации Nav1.7, что дает обоснование для оценки возможного потенциала лакосамида в уменьшении боли при этом состоянии.

Обоснование и цели исследования Целью исследования является определение эффективности и безопасности лакосамида, блокатора натриевых каналов, у пациентов с болью, вызванной SCN9A-ассоциированной SFN. В предлагаемом исследовании планируется набрать пациентов с клинически диагностированной SFN, у которых мутация в SCN9A была подтверждена генетически и, где возможно, была продемонстрирована при функциональном тестировании, вызывая повышенную возбудимость нейронов DRG. Эта небольшая популяция прецизионных лекарств дает возможность оценить эффективность и безопасность лакосамида при лечении боли, вызванной SCN9A-ассоциированной SFN.