Sicherheit und Verträglichkeit von Lacosamid bei Patienten mit Nav1.7-Mutationen im Zusammenhang mit Small-Fiber-Neuropathie

Indikation Lacosamid ist eine funktionalisierte Aminosäure mit antinozizeptiven Eigenschaften bei entzündlichen und neuropathischen Schmerzen und weist einen einzigartigen Mechanismus auf: Es verstärkt die langsame Inaktivierung von Nav1.3, Nav1.7 und Nav1.8.

Begründung Zahlreiche Beweise deuten darauf hin, dass Natriumkanäle die pathophysiologischen Komponenten von sowohl neuropathischem als auch nozizeptivem Schmerz vermitteln. Dies wird durch klinische Beweise gestützt, die darauf hindeuten, dass Lokalanästhetika, Antikonvulsiva und trizyklische Verbindungen, die spannungsgesteuerte Natriumkanäle blockieren, als nützliche Therapeutika zur Behandlung und Behandlung von Schmerzen wirken können. Die Verwendung dieser Natriumkanalblocker wurde jedoch durch die mangelnde Selektivität für verschiedene Natriumkanal-Subtypen mit häufig zusätzlichen zentralnervösen (ZNS) und kardiovaskulären Nebenwirkungen eingeschränkt. Daher besteht ein Schlüssel zur Verbesserung der Einschränkungen der meisten vorhandenen Natriumkanalblocker darin, selektiv auf diejenigen abzuzielen, die an Schmerzmechanismen beteiligt sind, während die an der kardiovaskulären Funktion beteiligten Kanäle geschont werden.

Nav1.7 wird überwiegend in nozizeptiven und sympathischen Neuronen exprimiert. Die Rolle dieses Kanals in nozizeptiven Neuronen wurde durch die Humangenetik charakterisiert, was auf eine wesentliche und nicht redundante Rolle bei der Schmerztransduktion und -weiterleitung nach schädlichen Stimuli hinweist. In Nav1.7 wurden Gain-of-Function-Mutationen beschrieben, die zu extremen Schmerzerkrankungen wie erblicher Erythromelalgie (IEM), paroxysmaler extremer Schmerzstörung (PEPD) und SCN9A-assoziierter Small-Fiber-Neuropathie führen. In den Krankheitszuständen, die genetisch mit einem Funktionsgewinn von Nav1.7 verbunden sind, wird der Kanal mutiert, um den Natriumeinstrom zu erhöhen, was zu einem übererregbaren sensorischen Neuron und einem daraus resultierenden Schmerzempfinden führt.

Lacosamid ist eine funktionalisierte Aminosäure, die während der Entwicklung von Antikonvulsiva-Arzneimittelkandidaten synthetisiert wurde und antinozizeptive Eigenschaften bei entzündlichen und neuropathischen Schmerzen gezeigt hat. Lacosamid zeigt einen einzigartigen Wirkungsmechanismus, indem es Kanäle scheinbar selektiv in den langsam inaktivierten Zustand stabilisiert. Lacosamid hemmte Ströme von Nav1.3, Nav1.7 und Nav1.8, jedoch nur nach verlängerten Depolarisationen, was mit einer Verstärkung der langsamen Inaktivierung ohne Auswirkung auf die schnelle Inaktivierung übereinstimmt. Darüber hinaus war Lacosamid im Vergleich zu Lidocain oder Carbamazepin besser in der Lage, zwischen ruhenden und inaktivierten Kanälen zu unterscheiden, was wahrscheinlich eine verbesserte Selektivität gegenüber Neuronen mit einem depolarisierten Membranpotential mit geringer tonischer Blockierung ermöglicht.

Small-Fiber-Neuropathie (SFN) ist eine relativ häufige Erkrankung peripherer Nerven, die hauptsächlich kleine somatische Fasern, autonome Fasern oder beide betrifft. Bei einem Teil der Patienten mit SFN kann keine zugrunde liegende Ursache identifiziert werden; diese Fälle werden als idiopathisches SFN bezeichnet. Es wurde kürzlich berichtet, dass Gain-of-Function-Mutationen in SCN9A bei 28 % der Patienten mit idiopathischem SFN vorhanden sind, was auf eine zugrunde liegende genetische Basis für einen Teil der Patienten mit dieser Krankheit hindeutet. Die elektrophysiologische Analyse zeigte mehrere Gain-of-Function-Änderungen in den mutierten Kanälen, wobei jede der Mutationen zu einer Übererregbarkeit der Spinalganglion (DRG)-Neuronen führte. Darüber hinaus zeigten die meisten dieser Mutationen eine beeinträchtigte langsame Inaktivierung von Nav1.7, ein Befund, der eine Begründung für die Bewertung des möglichen Schmerzreduktionspotenzials von Lacosamid bei dieser Erkrankung liefert.

Begründung und Ziele der Studie Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Lacosamid, einem Natriumkanalblocker, bei Patienten mit Schmerzen aufgrund von SCN9A-assoziiertem SFN zu bestimmen. Die vorgeschlagene Studie sieht vor, Patienten mit klinisch diagnostiziertem SFN zu rekrutieren, bei denen eine Mutation in SCN9A genetisch bestätigt wurde und wenn möglich durch Funktionstests nachgewiesen wurde, dass sie eine Übererregbarkeit von DRG-Neuronen verursacht. Diese kleine, präzisionsmedizinische Population bietet die Möglichkeit, die Wirksamkeit und Sicherheit von Lacosamid bei der Behandlung von Schmerzen aufgrund von SCN9A-assoziiertem SFN zu bewerten.