Sicurezza e tollerabilità della lacosamide nei pazienti con mutazioni Gain-of-function Nav1.7 correlate alla neuropatia delle piccole fibre

Indicazione Lacosamide è un amminoacido funzionalizzato con proprietà antinocicettive nel dolore infiammatorio e neuropatico e mostra un meccanismo unico: migliora la lenta inattivazione di Nav1.3, Nav1.7 e Nav1.8.

Razionale Un corpo significativo di prove implica che i canali del sodio mediano le componenti fisiopatologiche del dolore sia neuropatico che nocicettivo. Ciò è supportato da prove cliniche che suggeriscono che anestetici locali, anticonvulsivanti e composti triciclici che bloccano i canali del sodio voltaggio-dipendenti possono agire come utili terapie per la gestione e il trattamento del dolore. L'uso di questi bloccanti dei canali del sodio, tuttavia, è stato limitato dalla mancanza di selettività per diversi sottotipi di canali del sodio con effetti collaterali spesso aggiuntivi sul sistema nervoso centrale (SNC) e cardiovascolari. Pertanto, una chiave per migliorare i limiti della maggior parte dei bloccanti dei canali del sodio esistenti è mirare selettivamente a quelli che sono coinvolti nei meccanismi del dolore risparmiando i canali coinvolti nella funzione cardiovascolare.

Nav1.7 è espresso prevalentemente nei neuroni nocicettivi e simpatici. Il ruolo di questo canale nei neuroni nocicettivi è stato caratterizzato dalla genetica umana, che indica un ruolo essenziale e non ridondante nella trasduzione e conduzione del dolore in seguito a stimoli nocivi. In Nav1.7 sono state descritte mutazioni con guadagno di funzione che provocano disturbi del dolore estremo come l'eritromelalgia ereditaria (IEM), il disturbo del dolore estremo parossistico (PEPD) e la neuropatia delle piccole fibre associata a SCN9A. Negli stati patologici geneticamente collegati a un guadagno di funzione di Nav1.7, il canale è mutato per aumentare l'afflusso di sodio con conseguente neurone sensoriale ipereccitabile e una conseguente sensazione di dolore.

La lacosamide è un aminoacido funzionalizzato che è stato sintetizzato durante lo sviluppo di candidati farmaci anticonvulsivanti e ha mostrato proprietà antinocicettive nel dolore infiammatorio e neuropatico. Lacosamide mostra un meccanismo d'azione unico in quanto stabilizza in modo apparentemente selettivo i canali nello stato di lenta inattivazione. Lacosamide ha inibito le correnti da Nav1.3, Nav1.7 e Nav1.8, ma solo dopo depolarizzazioni prolungate, coerenti con un miglioramento dell'inattivazione lenta senza alcun effetto sull'inattivazione rapida. Inoltre, la lacosamide era in grado di discriminare meglio tra canali a riposo e inattivati ​​rispetto alla lidocaina o alla carbamazepina, consentendo così probabilmente una migliore selettività sui neuroni con un potenziale di membrana depolarizzato, con un piccolo blocco tonico.

La neuropatia delle piccole fibre (SFN) è un disturbo relativamente comune dei nervi periferici, che colpisce principalmente le piccole fibre somatiche, le fibre autonomiche o entrambe. In una percentuale di pazienti con SFN, non è possibile identificare alcuna causa sottostante; questi casi sono definiti SFN idiopatica. È stato recentemente riportato che mutazioni con guadagno di funzione in SCN9A sono presenti nel 28% dei pazienti con NPF idiopatica, suggerendo una base genetica sottostante per una percentuale di pazienti con questa malattia. L'analisi elettrofisiologica ha dimostrato molteplici cambiamenti di guadagno di funzione nei canali mutanti con ciascuna delle mutazioni con conseguente ipereccitabilità nei neuroni del ganglio della radice dorsale (DRG). Inoltre, la maggior parte di queste mutazioni ha mostrato una lenta inattivazione compromessa di Nav1.7, una scoperta che fornisce un razionale per valutare il possibile potenziale di riduzione del dolore di lacosamide in questa condizione.

Razionale e obiettivi dello studio L'obiettivo dello studio è determinare l'efficacia e la sicurezza di lacosamide, un bloccante dei canali del sodio, in pazienti con dolore dovuto a NPF associata a SCN9A. Lo studio proposto prevede di reclutare pazienti con SFN diagnosticata clinicamente, in cui una mutazione in SCN9A è stata confermata geneticamente e, ove possibile, è stata dimostrata su test funzionali, per causare ipereccitabilità dei neuroni DRG. Questa piccola popolazione di medicina di precisione offre l'opportunità di valutare l'efficacia e la sicurezza di lacosamide nel trattamento del dolore dovuto a NPF associata a SCN9A.