機能獲得 Nav1.7 変異関連の小繊維神経障害を有する患者におけるラコサミドの安全性と忍容性

適応症 ラコサミドは、炎症性および神経因性疼痛における抗侵害受容特性を持つ官能化アミノ酸であり、Nav1.3、Nav1.7、および Nav1.8 のゆっくりとした不活性化を促進するという独自のメカニズムを示します。

理論的根拠 神経障害性疼痛と侵害受容性疼痛の両方の病態生理学的要素の媒介にナトリウム チャネルが関係していることを示す重要な証拠があります。 これは、電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する局所麻酔薬、抗けいれん薬、および三環式化合物が、痛みの管理と治療に有用な治療薬として作用する可能性があることを示唆する臨床的証拠によって裏付けられています。 しかし、これらのナトリウム チャネル遮断薬の使用は、さまざまなナトリウム チャネル サブタイプに対する選択性の欠如によって制限されており、中枢神経系 (CNS) および心血管系の副作用がしばしば追加されます。 したがって、ほとんどの既存のナトリウム チャネル遮断薬の制限を改善するための鍵は、心血管機能に関与するチャネルを温存しながら、疼痛メカニズムに関与するものを選択的に標的にすることです。

Nav1.7 は主に侵害受容ニューロンと交感神経ニューロンで発現します。 侵害受容ニューロンにおけるこのチャネルの役割は、ヒトの遺伝学によって特徴付けられており、侵害刺激に続く痛みの伝達と伝導において不可欠で冗長でない役割を示しています。 Nav1.7 には、遺伝性紅斑痛 (IEM)、発作性極度疼痛障害 (PEPD)、SCN9A 関連小線維神経障害などの極度の疼痛障害を引き起こす機能獲得変異が記載されています。 Nav1.7 の機能獲得に遺伝的に関連する疾患状態では、チャネルが変異してナトリウム流入が増加し、過興奮性の感覚ニューロンが生じ、結果として痛みが生じます。

ラコサミドは、抗けいれん薬候補の開発中に合成された官能化アミノ酸であり、炎症性および神経因性疼痛において抗侵害受容特性を示しています。 ラコサミドは、チャネルをゆっくりと不活性化した状態に選択的に安定させるように見えるという点で、独自の作用機序を示します。 ラコサミドは Nav1.3、Nav1.7、および Nav1.8 からの電流を阻害しましたが、それは長時間の脱分極後のみであり、高速不活性化には影響せず、低速不活性化の増強と一致していました。 さらに、ラコサミドは、リドカインまたはカルバマゼピンと比較して、静止チャネルと不活性化チャネルをよりよく区別することができたため、持続性ブロックがほとんどなく、脱分極膜電位を持つニューロンに対する選択性が向上する可能性があります。

小繊維神経障害 (SFN) は、末梢神経の比較的一般的な障害であり、主に小体性繊維、自律神経繊維、またはその両方に影響を及ぼします。 SFN患者の一部では、根本的な原因を特定できません。これらのケースは、特発性 SFN と呼ばれます。 SCN9A の機能獲得変異は、特発性 SFN 患者の 28% に存在することが最近報告されており、この病気の患者の割合の根底にある遺伝的根拠が示唆されています。 電気生理学的分析は、後根神経節 (DRG) ニューロンの過興奮性をもたらす変異のそれぞれを伴う、変異チャネルにおける複数の機能獲得変化を示しました。 さらに、これらの変異のほとんどは、Nav1.7 のゆっくりした不活性化の障害を示しました。

研究の理論的根拠と目的 この研究の目的は、SCN9A 関連 SFN による疼痛を有する患者における、ナトリウム チャネル遮断薬であるラコサミドの有効性と安全性を判断することです。 提案された研究は、臨床的に診断された SFN の患者を募集することを計画しており、SCN9A の変異が遺伝的に確認されており、可能であれば、DRG ニューロンの過興奮性を引き起こすことが機能テストで実証されています。 この小規模な精密医療集団は、SCN9A 関連 SFN による疼痛の治療におけるラコサミドの有効性と安全性を評価する機会を提供します。