Segurança e tolerabilidade da lacosamida em pacientes com neuropatia de fibra pequena relacionada a mutações de ganho de função Nav1.7

Indicação A lacosamida é um aminoácido funcionalizado com propriedades antinociceptivas na dor inflamatória e neuropática e apresenta um mecanismo único: aumenta a inativação lenta de Nav1.3, Nav1.7 e Nav1.8.

Justificativa Um conjunto significativo de evidências implica os canais de sódio na mediação dos componentes fisiopatológicos da dor neuropática e nociceptiva. Isso é apoiado por evidências clínicas que sugerem que anestésicos locais, anticonvulsivantes e compostos tricíclicos que bloqueiam os canais de sódio dependentes de voltagem podem atuar como terapias úteis para controlar e tratar a dor. A utilização destes bloqueadores dos canais de sódio tem, no entanto, sido limitada pela falta de selectividade para diferentes subtipos de canais de sódio com frequentemente efeitos secundários adicionais no sistema nervoso central (SNC) e cardiovasculares. Portanto, uma chave para melhorar as limitações da maioria dos bloqueadores de canais de sódio existentes é direcionar seletivamente aqueles que estão envolvidos nos mecanismos da dor, poupando os canais envolvidos na função cardiovascular.

Nav1.7 é expresso predominantemente em neurônios nociceptivos e simpáticos. O papel desse canal nos neurônios nociceptivos foi caracterizado pela genética humana, o que indica um papel essencial e não redundante na transdução e condução da dor após estímulos nocivos. Mutações de ganho de função foram descritas em Nav1.7 que resultam em distúrbios de dor extrema, como eritromelalgia hereditária (IEM), distúrbio de dor extrema paroxística (PEPD) e neuropatia de pequenas fibras associada a SCN9A. Nos estados de doença geneticamente ligados a um ganho de função de Nav1.7, o canal é mutado para aumentar o influxo de sódio, resultando em um neurônio sensorial hiperexcitável e uma sensação de dor resultante.

A lacosamida é um aminoácido funcionalizado que foi sintetizado durante o desenvolvimento de candidatos a fármacos anticonvulsivantes e tem apresentado propriedades antinociceptivas na dor inflamatória e neuropática. A lacosamida exibe um mecanismo de ação único, pois aparentemente estabiliza seletivamente os canais no estado de inativação lenta. A lacosamida inibiu as correntes de Nav1.3, Nav1.7 e Nav1.8, mas apenas após despolarizações prolongadas, consistente com um aumento na inativação lenta sem efeito na inativação rápida. Além disso, a lacosamida foi mais capaz de discriminar entre os canais em repouso e inativados em comparação com lidocaína ou carbamazepina, provavelmente permitindo uma melhor seletividade sobre neurônios com potencial de membrana despolarizado, com pouco bloqueio tônico.

A neuropatia de pequenas fibras (SFN) é um distúrbio relativamente comum dos nervos periféricos, afetando principalmente pequenas fibras somáticas, fibras autônomas ou ambas. Em uma proporção de pacientes com SFN, nenhuma causa subjacente pode ser identificada; esses casos são denominados SFN idiopática. Mutações de ganho de função em SCN9A foram recentemente relatadas como estando presentes em 28% dos pacientes com SFN idiopática, sugerindo uma base genética subjacente para uma proporção de pacientes com esta doença. A análise eletrofisiológica demonstrou múltiplas alterações de ganho de função nos canais mutantes com cada uma das mutações resultando em hiperexcitabilidade nos neurônios do gânglio da raiz dorsal (DRG). Além disso, a maioria dessas mutações mostrou inativação lenta prejudicada de Nav1.7, um achado que fornece uma justificativa para avaliar o possível potencial de redução da dor da lacosamida nessa condição.

Justificativa e objetivos do estudo O objetivo do estudo é determinar a eficácia e a segurança da lacosamida, um bloqueador do canal de sódio, em pacientes com dor devido ao SFN associado ao SCN9A. O estudo proposto planeja recrutar pacientes com SFN clinicamente diagnosticado, onde uma mutação no SCN9A foi confirmada geneticamente e, quando possível, foi demonstrada em testes funcionais, para causar hiperexcitabilidade dos neurônios DRG. Esta pequena população de medicina de precisão oferece uma oportunidade para avaliar a eficácia e a segurança da lacosamida no tratamento da dor devido ao SFN associado ao SCN9A.