프랑스의 간 섬유증 유병률 (FIBROFRANCE)

"이것은 1997년에 계획된 FIBROFRANCE 프로젝트의 초기 버전입니다. 방법 선택한 전략은 이후 프랑스 유병률을 재구성하기 위해 위험 수준이 다른 여러 환자 그룹에서 진행된 섬유증을 선별하는 것입니다. 확인된 위험인자에 따라 국가검진을 제안합니다.

합리적 및 사전 가설 단순한 합리적인 개념은 간경변증의 합병증 전에 환자를 선별하는 것입니다. (그림 1).

그림 1: 5개의 연속적인 단계를 가진 섬유증 진행: F0 섬유증 없음, F1 중격이 없는 경증 섬유증, F2 중격이 거의 없는 중등도 섬유증, F3 중격이 많은 중증 섬유증, F4 간경변.

진행된 섬유증은 F2-F3-F4 단계의 존재로 정의됩니다. 이 연구의 목적은 합병증이 발생하기 수년 전 단계 F2에서 스크리닝이 가능함을 입증하는 것입니다. 이전 모델링(그림 2)에서 우리는 고위험군 대다수의 경우 40세 전후, HIV 동시 감염 환자의 경우 30세 전후에 효율적인 선별 검사를 시작해야 한다고 제안했습니다.

인구 포함 위험에 처한 다양한 인구의 5개 주요 그룹과 15개 코호트가 포함됩니다. 위험도가 높은 5개 그룹이 포함됩니다: C형, B형 간염 환자, 과음자, 대사 위험 인자인 당뇨병 및 고지혈증 환자. 이러한 모집단은 혈액 샘플을 쉽게 구할 수 있기 때문에 선택되었습니다. 숫자가 높을수록 포함된 대상의 주요 특성(연령, 성별, 사회 경제적 지위)과 일부 위험 요인(HBV 및 HCV 유병률, 당뇨병, 고지혈증 및 과음자 유병률)의 알려진 유병률을 고려하여 프랑스 유병률을 재구성할 수 있습니다. .

피험자 및 기록 항목의 특성 다음 특성은 모든 연구에서 기록됩니다: 연령, 성별, 고위험 인자, 섬유증 단계 및 활동 등급. 모든 FibroFrance ANR 코호트에서 다음 요인이 기록되고 유병률 추정치의 민감도 분석에 사용됩니다: 사회 경제적 상태, 체질량 지수, 거주 지역, 알코올 소비, 대사 증후군 요인, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 포도당.

모든 데이터는 코드 번호와 함께 익명으로 기록되고 CNIL에 신고됩니다.

종점 주요 종점은 진행된 섬유증 및 간경화의 프랑스 유병률입니다. 추정치는 프랑스 인구에서 고위험 요인의 부재 또는 존재에 따라 조정된 연령 및 성별에 따라 계산됩니다. 고위험군이 아닌 그룹은 프랑스에서 48,000,000명, 고위험군은 12,000,000명을 나타냅니다. 비고위험군은 과음자, HBV, HIV, 당뇨병 등 3개 코호트에서 평가한 고위험인자를 제외한 헌혈자, 무료검진센터, 사회보장센터 추정치에서 도출된다. , 고지혈증.

국가 선별검사의 최종 목표는 예측된 지방증 및 지방간염으로 인한 상대적 위험을 고려할 것입니다. 지방증 및 지방간염의 추정치는 2차 평가변수가 될 것입니다.

바이오마커 FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest는 권장되는 사전 분석 및 분석 절차를 사용하여 참조 실험실(GHPS)에서 수행됩니다. 결과는 예상 단계 및 등급과 결과 프로필이 위양성 및 음성 위험이 있는지 여부를 제공합니다. FibroTest로 식별된 모든 진행성 섬유증 환자는 간 참조 센터에서 연락하여 관리를 구성합니다. Elastometry (FibroScan) 초음파 검사는 간경변증이 예측되는 경우 모든 진행성 섬유증 및 내시경 검사에 대해 수행됩니다.

통계 분석 유병률은 95% 신뢰 구간의 평균으로 표현됩니다. 유병률 추정치에 대한 다음 요인의 영향을 평가하기 위해 민감도 분석을 수행합니다: 사회 경제적 지위, 체질량 지수, 거주 지역, 과음하지 않는 사람(<50g/일), 대사 증후군 요인(ATP III 정의) 연령 및 성별과 함께 다중 회귀 분석을 사용하는 단변량 및 다변량 분석.

만성 C형, B형 간염 환자와 알코올성 및 비알코올성 간 지방증 환자에서 프로젝트의 타당성을 확인했습니다(자세한 내용 및 참조는 부록의 Fibrochure 참조).

FibroTest(FT)의 위양성 또는 위음성의 위험은 많은 C형 간염 집단과 헌혈자에서도 확인되었습니다.

이러한 연구를 통해 지역 사회 기반 인구에 대한 선별 검사를 확장할 수 있습니다. 헌혈자(BD) 보안 알고리즘(SA)은 FT를 계산할 때 사용자에게 경고하고 서로 다른 코호트의 각 6개 FT 구성 요소에 대한 데이터 입력의 잠재적 오류를 수정하는 데 사용되었습니다. 하나의 SA1은 98% 백분위수 밖의 비정상적인 값(AV)을 감지합니다. 또 다른 SA2는 위양성(HR-FP) 또는 위음성(HR-FN) 혈청의 HR 프로파일을 감지합니다. 이 특정 구성요소의 중앙값에 의한 한 구성요소의 전환이 극적인 변화와 연관되는 혈청으로 정의됩니다. FT에서 +0.30보다 큽니다.

총 954명의 헌혈자(HBV, HCV, HIV 음성)가 전향적으로 포함되었습니다. BMI, 일일 알코올 소비량 및 치료를 평가했습니다. FT는 분석 권장 사항에 따라 신선한 혈청에서 수행되었습니다.

환자의 평균 연령은 50세, 45%가 여성이었다. SA2는 HR 프로파일로 3,965개의 테스트(5.05%)를 감지했습니다. 관찰된 가장 빈번한 AV는 3,562pts(4.53%)에서 합토글로빈 <0.12g/L이었지만, 그 중 용혈이 의심되는 HR-FP 사례는 614건(0.78%)에 불과했으며, 다른 구성 요소는 다음과 일치하지 않았습니다. 상당한 섬유증. 가능한 길버트 증후군으로 인한 HR-FP는 921명(1.17%)에서 관찰되었습니다. BD의 평균 연령은 36세, 49%가 여성, BMI 23.4 Kg/M2; 265명(28%)이 치료를 받았습니다: 125명(13%) 에스트로프로제스테틱(OP), 20명(2%) 고지혈증, 16명(2%) 항히스타민제, 11명(1%) 갑상선 호르몬, 11명 벤조디아제핀(1%) ; 203명(21%)은 BD를 완전히 금주했고, 650명(68%)은 10g 미만, 101명은 10-50g/일, 그 이상은 취하지 않았습니다. SA2는 9개의 길버트(0.9%) 및 용혈 프로필이 있는 4개의 HR-FP(0.4%)를 포함하여 29개(3%)의 HR 프로필을 감지했습니다. 해석 가능한 925개의 BD 중 중앙값 FT는 0.08(범위 0.01-0.46)이었고, AT 0.06(0.01-0.66). 중증 F3F4 또는 F2 섬유증이 있는 대상자는 없었고, 909명(98.3%)은 섬유증이 없거나 최소한이었습니다(FT<0.32). FT-AT는 연령, 체중, BMI 및 OP 이외의 치료와 관련이 없었습니다: FT, OP로 치료받은 125명의 여성에서 더 낮음(중앙값 0.0490; 95% CI 0.044-0.058) 무처리보다 (0.0659; 0.064-0.072; P=0.01). BD의 평균 연령은 36세, 49%가 여성, BMI 23.4 Kg/M2; 265명(28%)이 치료를 받았습니다: 125명(13%) 에스트로프로제스테틱(OP), 20명(2%) 고지혈증, 16명(2%) 항히스타민제, 11명(1%) 갑상선 호르몬, 11명 벤조디아제핀(1%) ; 203명(21%)은 BD를 완전히 금주했고, 650명(68%)은 10g 미만, 101명은 10-50g/일, 그 이상은 취하지 않았습니다. SA2는 9개의 길버트(0.9%) 및 용혈 프로필이 있는 4개의 HR-FP(0.4%)를 포함하여 29개(3%)의 HR 프로필을 감지했습니다. 해석 가능한 925개의 BD 중 중앙값 FT는 0.08(범위 0.01-0.46)이었고, AT 0.06(0.01-0.66). 중증 F3F4 또는 F2 섬유증이 있는 대상자는 없었고, 909명(98.3%)은 섬유증이 없거나 최소한이었습니다(FT<0.32). FT-AT는 연령, 체중, BMI 및 OP 이외의 치료와 관련이 없었습니다: FT, OP로 치료받은 125명의 여성에서 더 낮음(중앙값 0.0490; 95% CI 0.044-0.058) 무처리보다 (0.0659; 0.064-0.072; P=0.01).

당뇨병 환자(DI) 간경화와 관련된 사망률은 인슐린 저항 인자가 있는 환자에서 증가하고 있습니다. 2형 당뇨병 환자(DI) 대 비 DI는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 간암 사망 위험이 더 높습니다.

411 당뇨병 단위에서 관찰된 연속 DI(HCV HBV 음성)는 전향적으로 헌혈자(BD)의 전향적 대조군과 함께 포함되었습니다. 위음성(FN) 및 양성 FT(FP)의 고위험(HR) 프로필을 제외할 수 있는 보안 알고리즘을 사용하는 분석 권장 사항에 따라 임상 또는 생물학적 데이터에 대해 맹목적으로 FT를 수행했습니다. 분석에는 성별, 연령, 알코올 소비 및 BMI에 대해 일치하는 BD와의 단변량 비교 및 ​​다변량 로지스틱 회귀 분석이 사용되었습니다.

DI 중 53%는 남성이었고, 평균 연령은 55세, 66%는 DI 유형 2였습니다. 80%는 공복 혈당 ≥6.1mmol/L, 67%(257/382)는 글리코헤모글로빈(glyHb) ≥7.5%, 43%(164/382) 콜레스테롤 ≥2.0g/L, 29%(111/382) 트리글리세리드 ≥ 1.5g/L, 50%는 BMI ≥27, 48%는 동맥성 고혈압, 72%는 알코올 섭취 없음, 26%는 ≤50g/d, 2%는 >50g/d였습니다. BD는 더 젊고(36세) BMI가 더 낮았으며 알코올 소비량은 비슷했습니다.

F2F3F4는 16 F2, 12 F3 및 13 F4를 포함하여 DI의 41/411(10%)에서 FT로 식별되었으며, 925 BD(P<0.0001) 중 F2F3F4는 없었습니다.

DI 2형 중 F2F3F4는 11%, 1형은 2%였다(p=0.01). DI는 다변량 회귀 분석에서 F2F3F4와 관련된 유일한 독립적인 유의 요인이었습니다(P<0.0001). BD보다 연령이 높기 때문에 일치하지 않는 93개의 DI를 배제한 후에도 여전히 DI에는 8.8%(28/318)의 F2F3F4가 있었고 BD에는 0%가 있었습니다(P<0.0001). 41명의 DI F2F3F4 중 22명은 ALT<50IU/L, 10명은 GGT <50 IU/L, 10명은 모두 정상, 19명은 모두 상승, 31명은 1이었다. 단 2명의 DI만이 명백한 임상-생물학적 간경화 징후를 보였습니다.

결론: FibroTest에서 추정한 진행성 섬유증의 유병률은 3차 센터에서 추적 관찰한 당뇨병 환자에서 매우 높습니다(10%). 이 연구는 비침습적 바이오마커가 간 사망을 예방하기 위해 제2형 당뇨병 환자의 진행된 섬유증을 선별하는 데 매우 유용할 수 있음을 강력하게 시사합니다.

고지혈증 환자(HL) 연속적인 HL 코호트(HCV,HBVneg)를 지질 센터에서 전향적으로 추적하고 혈청(-80에 저장됨)을 후향적으로 분석했습니다. 헌혈자(BD)의 대조군이 전향적으로 포함되었습니다. FT는 임의의 임상 또는 생물학적 데이터에 대해 맹목적으로 수행되었으며, 위음성 및 위양성(HR)의 극단값 및 고위험 프로필을 제외할 수 있는 보안 알고리즘을 포함한 분석 권장 사항에 따라 수행되었습니다.

총 2,834명의 HL이 포함되었습니다(51% 여성, 평균 연령 49세). 83%는 콜레스테롤 >200mg/dl, 94% LDL-C >100mg/dl, 21% HDL-C >70mg/dl, 16% 트리글리세라이드 >200mg/dl이었습니다. 36% BMI >27, 32% 인슐린 >10mIU/ml, 39% 동맥성 고혈압, 15% HOMA >3.8 및 13.2%의 공복 혈당 >6mmol. GGT 또는 ALT는 458 HL(24%)에서 >50 IU/L였습니다.

F2F3F4는 53/1909(2.8%) HL에서 FT로 확인되었으며, 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 및 4 F4를 포함하여 925 BD(P<0.0001) 중에서는 없었습니다(0%).

53명의 F2F3F4 중 42명은 ALT<50IU/L, 27명은 GGT <50 IU/L, 24명은 모두 정상, 8명은 모두 상승, 29명은 최소 1명이었다. 유의미한 요인(p<0.01) 단변량 분석에서 섬유증과 관련된 것은 고령, BMI, 트리글리세리드, 요산혈증, 인슐린혈증 및 낮은 HDL 콜레스테롤이었습니다. 약물 및 알코올 섭취는 섬유증과 관련이 없었습니다. 다변량 로지스틱 회귀 인슐린[교차비 43.7, CI(1.5; 61.0); P=0.001]이 가장 유의한 위험인자였다. 인슐린혈증이 >10mIU/ml인 환자에서 F2F3F4의 유병률은 9.7%였습니다.

결론: FibroTest에서 추정한 진행성 섬유증의 유병률은 HL에서 높고(2.8%), 3차 센터에서 높습니다. 이 연구는 비침습적 바이오마커가 간 사망을 예방하기 위해 고지혈증 환자와 같은 고위험군에서 진행된 섬유증을 스크리닝하는 데 매우 유용할 수 있음을 강력하게 시사합니다.

가능한 진행성 섬유증으로 식별된 피험자의 관리 전략 가능한 진행성 섬유증이 있는 각 피험자에 대해 코호트를 담당하는 의사가 정보를 제공합니다. 이 피험자들은 참조 센터(Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière의 간장학과)에서 사용할 수 있는 탄성 측정법(Fibroscan)과 간경변의 다른 독립적인 징후(초음파 검사 및 내시경 검사)를 포함하여 진행된 간 섬유증에 대한 일상적인 평가를 받을 수 있습니다.

일정 이 프로젝트는 3년 안에 수행할 수 있습니다.

학제 간 진행된 섬유증, 지방증 및 지방간염의 위험에 노출된 광범위한 인구에 따르면, 이 프로젝트는 여러 의학 분야가 관련된 경우에만 가능합니다.

표 2와 3에 설명된 대로 이 프로젝트에는 바이러스성 간염 센터(Thierry Poynard), 당뇨병 센터(Andre Grimaldi), 지질 센터(Eric Bruckert), 알코올 중독 센터(Sylvie Naveau), 두 개의 예방 센터(CPAM) 등 4개의 서로 다른 참조 센터가 포함됩니다. 및 CDAG), 하나의 마취과(Pierre Coriat) 및 하나의 수혈과(Anne Mercadier).

독창성 우리 그룹은 이제 세계 최초로 이러한 심사의 타당성을 입증할 수 있는 기회를 갖게 되었습니다. 우리는 새로운 비침습적 바이오마커와 다양한 참여 센터에서 많은 수의 피험자가 상담하기 때문에 그렇게 할 수 있습니다. 진행성 섬유증 및 무증상 간경변, 지방증 및 지방간염의 유병률은 프랑스에서 확립될 것이며 유사한 연구가 이후 다른 국가에 적용될 수 있습니다.

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