PREVALENZA DELLA FIBROSI EPATICA IN FRANCIA (FIBROFRANCE)

"Questa è la versione iniziale del progetto FIBROFRANCE che è iniziato nel 1997. Metodi La strategia scelta è quella di eseguire lo screening della fibrosi avanzata in diversi gruppi di pazienti con diversi livelli di rischio al fine di ricostruire successivamente la prevalenza francese. Verrà suggerito uno screening nazionale in base ai fattori di rischio individuati.

Ipotesi razionale e precedente Il semplice concetto razionale è quello di sottoporre a screening i pazienti prima delle complicanze della cirrosi. (Figura 1).

Figura 1: Progressione della fibrosi con cinque stadi consecutivi: F0 senza fibrosi, F1 fibrosi lieve senza setti, F2 fibrosi moderata con pochi setti, F3 fibrosi grave con molti setti, F4 cirrosi.

La fibrosi avanzata è definita dalla presenza degli stadi F2-F3-F4. Lo scopo dello studio è dimostrare che lo screening è possibile allo stadio F2 molti anni prima delle complicanze. Dalla modellazione precedente (Figura 2) abbiamo suggerito che uno screening efficiente deve iniziare intorno ai 40 anni per la maggior parte dei gruppi ad alto rischio e intorno ai 30 anni nei pazienti con coinfezione da HIV.

Popolazione inclusa Saranno inclusi cinque gruppi principali e 15 coorti di diverse popolazioni a rischio. Saranno inclusi cinque gruppi ad alto rischio: pazienti con epatite C, B, forti bevitori di alcol e pazienti con fattori di rischio metabolici diabetici e iperlipemici. Queste popolazioni sono state scelte perché un campione di sangue può essere facilmente disponibile. Il numero più elevato consentirà di ricostruire la prevalenza francese tenendo conto delle principali caratteristiche dei soggetti inclusi (età, sesso, condizione socio economica) e della prevalenza nota di alcuni fattori di rischio (prevalenza di HBV e HCV, diabete, iperlipemia e prevalenza di forti bevitori) .

Caratteristiche dei soggetti e elementi registrati Le seguenti caratteristiche saranno registrate in tutti gli studi: età, sesso, fattore di alto rischio, stadio della fibrosi e grado di attività. In tutte le coorti ANR di FibroFrance vengono registrati i seguenti fattori che saranno utilizzati nell'analisi di sensibilità delle stime di prevalenza: stato socio-economico, indice di massa corporea, area di residenza, consumo di alcol, fattori della sindrome metabolica, colesterolo, trigliceridi, glucosio.

Tutti i dati saranno registrati in forma anonima con un numero di codice e dichiarati alla CNIL.

Endpoint Gli endpoint principali sono la prevalenza francese di fibrosi e cirrosi avanzate. Le stime saranno calcolate in base all'età e al sesso aggiustate in base all'assenza o alla presenza di fattori di rischio elevato nella popolazione francese. Il gruppo a rischio non elevato rappresenta in Francia 48.000.000 di persone e il gruppo ad alto rischio 12.000.000 di persone. Il gruppo non ad alto rischio sarà derivato dalle stime in donatori di sangue, centro di screening gratuito e centro di previdenza dopo l'esclusione dei soggetti con fattori di alto rischio valutati in queste tre coorti: forti bevitori, HBV, HIV, diabete , iperlipemia.

L'obiettivo finale per uno screening nazionale terrà conto dei rischi relativi attribuiti alla steatosi e alla steatoepatite previste. Le stime di steatosi e steatoepatite saranno endpoint secondari.

I biomarcatori FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest saranno eseguiti nel laboratorio di riferimento (GHPS) utilizzando le procedure pre-analitiche e analitiche raccomandate. I risultati forniranno le fasi e i voti stimati e se il profilo dei risultati è a rischio di falsi positivi e negativi. Tutti i pazienti con fibrosi avanzata identificata con FibroTest verranno contattati dal centro di riferimento Fegato per organizzare la gestione. Verrà eseguita l'ultrasonografia elastometrica (FibroScan) per tutte le fibrosi avanzate e l'endoscopia se prevista la cirrosi.

Analisi statistica La prevalenza sarà espressa come media con un intervallo di confidenza del 95%. Saranno eseguite analisi di sensibilità per valutare l'impatto dei seguenti fattori sulle stime di prevalenza: stato socio-economico, indice di massa corporea, area di residenza, bevitori non pesanti (<50 g/giorno), fattori di sindrome metabolica (definizione ATP III) in analisi univariata e multivariata utilizzando l'analisi di regressione multipla, insieme all'età e al sesso.

La fattibilità del progetto è stata verificata in pazienti con epatite cronica C, B nonché in pazienti con steatosi epatica alcolica e non alcolica (vedi Fibrochure in allegato per dettagli e riferimenti).

Il rischio di falsi positivi o falsi negativi del FibroTest (FT), è stato verificato anche su ampie popolazioni di epatite C e nei donatori di sangue.

Questi studi ci consentono di estendere lo screening alle popolazioni basate sulla comunità. Gli algoritmi di sicurezza dei donatori di sangue (BD) sono stati utilizzati al momento del calcolo del FT per avvisare gli utenti e correggere un potenziale errore di inserimento dei dati per ogni 6 componenti del FT in coorti diverse. Un SA1 rileva valori anomali (AV) al di fuori dei percentili del 98%. Un altro SA2 rileva, profilo HR di siero falso positivo (HR-FP) o falso negativo (HR-FN), definito come un siero per il quale il passaggio di un componente dal valore mediano di questo particolare componente, è associato a un drastico cambiamento nel FT, maggiore di +0,30.

Sono stati inclusi prospetticamente un totale di 954 donatori di sangue (HBV, HCV, HIV neg); Sono stati valutati il ​​BMI, il consumo giornaliero di alcol e il trattamento. La FT è stata eseguita su siero fresco secondo le raccomandazioni analitiche.

L'età media dei pazienti era di 50 anni, il 45% di sesso femminile. SA2 ha rilevato 3.965 test (5,05%) con profilo HR. L'AV più frequente osservato è stato aptoglobina <0,12 g/L in 3.562 pz (4,53%), ma tra questi c'erano solo 614 casi HR-FP (0,78%) sospetti di emolisi, per i quali gli altri componenti non erano concordanti a favore di fibrosi significativa. HR-FP dovuto a possibile sindrome di Gilbert è stato osservato in 921 (1,17%). L'età media di BD era di 36 anni, 49% donne, BMI 23,4 Kg/M2; 265 (28%) hanno ricevuto il trattamento: 125 (13%) estroprogestinico (OP), 20 (2%) ipolipemizzante, 16 (2%) antistaminico, 11 (1%) ormone tiroideo, 11 benzodiazepinico (1%) ; 203 (21%) BD erano totalmente astinenti, 650 (68%) bevevano meno di 10 g, 101 tra 10-50 g/giorno e nessuno beveva di più. SA2 ha rilevato 29 (3%) profili HR inclusi 9 Gilbert (0,9%) e 4 HR-FP con profilo di emolisi (0,4%). Tra i 925 BD interpretabili, il FT mediano era 0,08 (range 0,01-0,46), A 0,06 (0,01-0,66). Nessun soggetto presentava fibrosi grave F3F4 o F2 e 909 (98,3%) presentavano fibrosi nulla o minima (FT<0,32). FT-AT non era associato a età, peso, indice di massa corporea e trattamenti diversi da OP: FT, inferiore in 125 donne trattate con OP (mediana 0,0490; 95% CI 0,044-0,058) che nei non trattati (0.0659; 0.064-0.072; p=0,01). L'età media di BD era di 36 anni, 49% donne, BMI 23,4 Kg/M2; 265 (28%) hanno ricevuto il trattamento: 125 (13%) estroprogestinico (OP), 20 (2%) ipolipemizzante, 16 (2%) antistaminico, 11 (1%) ormone tiroideo, 11 benzodiazepinico (1%) ; 203 (21%) BD erano totalmente astinenti, 650 (68%) bevevano meno di 10 g, 101 tra 10-50 g/giorno e nessuno beveva di più. SA2 ha rilevato 29 (3%) profili HR inclusi 9 Gilbert (0,9%) e 4 HR-FP con profilo di emolisi (0,4%). Tra i 925 BD interpretabili, il FT mediano era 0,08 (range 0,01-0,46), A 0,06 (0,01-0,66). Nessun soggetto presentava fibrosi grave F3F4 o F2 e 909 (98,3%) presentavano fibrosi nulla o minima (FT<0,32). FT-AT non era associato a età, peso, indice di massa corporea e trattamenti diversi da OP: FT, inferiore in 125 donne trattate con OP (mediana 0,0490; 95% CI 0,044-0,058) che nei non trattati (0.0659; 0.064-0.072; p=0,01).

Diabetici (DI) La mortalità correlata alla cirrosi è in aumento nei pazienti con fattori di insulino-resistenza. I pazienti diabetici di tipo 2 (DI) rispetto ai non-DI hanno un rischio più elevato di steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e morte per cancro al fegato.

411 DI consecutivi osservati in un'unità di diabete (HCV HBV neg) sono stati inclusi in modo prospettico, così come un gruppo di controllo prospettico di donatori di sangue (BD). Il FT è stato eseguito alla cieca rispetto a qualsiasi dato clinico o biologico, secondo le raccomandazioni analitiche con algoritmi di sicurezza che consentono di escludere profili ad alto rischio (HR) di falsi negativi (FN) e positivi FT (FP). L'analisi ha utilizzato il confronto univariato con BD abbinato per sesso, età, consumo di alcol e BMI e regressione logistica multivariata.

Tra i DI il 53% erano maschi, età media 55 anni, il 66% DI di tipo 2; L'80% aveva glucosio a digiuno ≥6,1 mmol/L, il 67% (257/382) aveva glicoemoglobina (glyHb) ≥7,5%, il 43% (164/382) colesterolo ≥2,0 g/L, il 29% (111/382) trigliceridi ≥ 1,5 g/L, il 50% aveva un BMI ≥27, il 48% aveva ipertensione arteriosa, il 72% non consumava alcol, il 26% un consumo ≤50 g/die e il 2% >50 g/die. I BD erano più giovani (36 anni), avevano un indice di massa corporea inferiore e il consumo di alcol era simile.

F2F3F4 sono stati identificati da FT in 41/411 (10%) di DI, inclusi 16 F2, 12 F3 e 13 F4, vs nessuno F2F3F4 tra i 925 BD (P <0,0001).

Tra DI di tipo 2, l'11% aveva F2F3F4 rispetto al 2% di tipo 1 (p=0,01). DI era l'unico fattore significativo indipendente associato a F2F3F4 nell'analisi di regressione multivariata (P <0,0001). Dopo l'esclusione di 93 DI non abbinati a causa dell'età superiore a BD, c'era ancora l'8,8% (28/318) di F2F3F4 in DI contro lo 0% in BD (P<0,0001). Tra i 41 DI F2F3F4, 22 avevano ALT<50IU/L, 10 GGT <50 IU/L, 10 entrambi normali, 19 entrambi elevati e 31 uno. Solo 2 DI avevano evidenti segni clinico-biologici di cirrosi.

Conclusione: La prevalenza di fibrosi avanzata, stimata dal FibroTest, è molto alta (10%) nei pazienti diabetici seguiti in un centro terziario. Questo studio suggerisce fortemente che i biomarcatori non invasivi potrebbero essere molto utili per lo screening della fibrosi avanzata nei pazienti diabetici di tipo 2 per prevenire la mortalità epatica.

Pazienti con iperlipemia (HL) Una coorte consecutiva di HL, (HCV, HBVneg), è stata seguita prospetticamente in un centro lipidico ei sieri (conservati a -80) sono stati analizzati retrospettivamente; è stato prospetticamente incluso un gruppo di controllo di donatori di sangue (BD). Il FT è stato eseguito alla cieca rispetto a qualsiasi dato clinico o biologico e secondo raccomandazioni analitiche inclusi algoritmi di sicurezza che consentono di escludere valori estremi e profili ad alto rischio di falsi negativi e positivi (HR).

Sono stati inclusi un totale di 2.834 HL (51% donne, età media 49 anni); L'83% aveva colesterolo >200mg/dl, il 94% LDL-C >100mg/dl, il 21% HDL-C >70mg/dl, il 16% trigliceridi >200mg/dl. Il 36% BMI >27, il 32% insulina >10mIU/ml, il 39% ipertensione arteriosa, il 15% HOMA >3.8 e il 13.2% aveva glucosio a digiuno >6mmol. GGT o ALT erano >50 UI/L in 458 HL (24%).

F2F3F4 sono stati identificati da FT in 53/1909 (2,8%) HL, inclusi 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 e 4 F4 rispetto a nessuno (0%) tra i 925 BD (P <0,0001).

Tra i 53 F2F3F4 42 avevano ALT<50IU/L, 27 GGT <50 IU/L, 24 entrambi normali, 8 entrambi elevati e 29 almeno uno. Fattori significativi (p<0,01) associati alla fibrosi nell'analisi univariata erano età più elevata, indice di massa corporea, trigliceridi, uricemia, insulinemia e colesterolo HDL più basso. Il consumo di droghe e alcol non era associato alla fibrosi. Nella regressione logistica multivariata insulina [odds ratio 43,7, CI (1,5; 61,0); P=0.001] era il fattore di rischio più significativo. Nei pazienti con insulinemia >10 mIU/ml la prevalenza di F2F3F4 è stata del 9,7%.

Conclusione: La prevalenza di fibrosi avanzata stimata da FibroTest, è alta (2,8%) in HL seguiti in un centro terziario. Questo studio suggerisce fortemente che i biomarcatori non invasivi potrebbero essere molto utili per lo screening della fibrosi avanzata in gruppi ad alto rischio come i pazienti iperlipemici per prevenire la mortalità epatica.

Strategia per la gestione dei soggetti identificati come possibile fibrosi avanzata Per ogni soggetto con possibile fibrosi avanzata verranno fornite informazioni dai medici responsabili della coorte. Questi soggetti potrebbero avere la valutazione di routine della fibrosi epatica avanzata, compresa l'elastometria (Fibroscan) disponibile nel centro di riferimento (Dipartimento di epatologia del Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) e gli altri segni indipendenti di cirrosi (ecografia ed endoscopia).

Calendario Questo progetto può essere condotto in 3 anni.

Interdisciplinarietà In considerazione dell'ampia popolazione esposta al rischio di fibrosi avanzata, steatosi e steatoepatite, questo progetto è possibile solo se sono coinvolte più discipline mediche.

Come descritto nelle tabelle 2 e 3, questo progetto coinvolge quattro diversi centri di riferimento: Viral Hepatitis Center (Thierry Poynard), Diabetes Center (Andre Grimaldi), Lipid Center (Eric Bruckert), Alcoholic Center (Sylvie Naveau), due Prevention Center (CPAM e CDAG), un reparto di Anestesiologia (Pierre Coriat) e un'Unità Trasfusionale (Anne Mercadier).

Originalità Il nostro gruppo ha ora l'opportunità di dimostrare la fattibilità di tale screening per la prima volta al mondo. Possiamo farlo grazie ai nuovi biomarcatori non invasivi e al gran numero di soggetti che si consultano nei diversi centri partecipanti. La prevalenza della fibrosi avanzata e della cirrosi asintomatica, della steatosi e della steatoepatite sarà stabilita in Francia e successivamente studi simili potranno essere applicati in altri paesi.

"