PREVALENTIE VAN LEVERFIBROSE IN FRANKRIJK (FIBROFRANCE)

"Dit is de eerste versie van het FIBROFRANCE-project dat in 1997 van start ging. Methoden De gekozen strategie is het screenen van vergevorderde fibrose bij verschillende groepen patiënten met verschillende risiconiveaus om daarna de Franse prevalentie te reconstrueren. Een nationale screening zal worden voorgesteld op basis van de geïdentificeerde risicofactoren.

Rationele en voorafgaande hypothese Het eenvoudige rationele concept is om patiënten te screenen op complicaties van cirrose. (Figuur 1).

Figuur 1: Progressie van fibrose met vijf opeenvolgende stadia: F0 geen fibrose, F1 milde fibrose zonder septa, F2 matige fibrose met weinig septa, F3 ernstige fibrose met veel septa, F4 cirrose.

Gevorderde fibrose wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van stadia F2-F3-F4. Het doel van de studie is om aan te tonen dat de screening mogelijk is in stadium F2, vele jaren vóór complicaties. Uit eerdere modellering (figuur 2) suggereerden we dat een efficiënte screening moet beginnen rond de leeftijd van 40 jaar voor de meerderheid van de hoogrisicogroep en rond de 30 jaar oud bij patiënten met een co-infectie met HIV.

Bevolking inbegrepen Vijf grote groepen en 15 cohorten van verschillende risicopopulaties zullen worden opgenomen. Vijf groepen met een hoog risico zullen worden opgenomen: patiënten met hepatitis C, B, zware alcoholdrinkers en patiënten met metabole risicofactoren diabetici en hyperlipemie. Deze populaties zijn gekozen omdat een bloedmonster gemakkelijk beschikbaar kan zijn. Het hogere aantal zal het mogelijk maken om de Franse prevalentie te reconstrueren, rekening houdend met de belangrijkste kenmerken van de geïncludeerde proefpersonen (leeftijd, geslacht, sociaal-economische status) en de bekende prevalentie van bepaalde risicofactoren (HBV- en HCV-prevalentie, diabetes, hyperlipemie en de prevalentie van zware drinkers). .

Kenmerken van proefpersonen en geregistreerde items De volgende kenmerken zullen in alle onderzoeken worden geregistreerd: leeftijd, geslacht, hoogrisicofactor, fibrosestadium en activiteitsgraad. In alle ANR-cohorten van FibroFrance worden de volgende factoren geregistreerd en gebruikt in de sensitiviteitsanalyse van prevalentieschattingen: sociaal-economische status, body mass index, woongebied, alcoholconsumptie, factoren van het metabool syndroom, cholesterol, triglyceriden, glucose.

Alle gegevens worden anoniem geregistreerd met een codenummer en aangegeven bij de CNIL.

Eindpunten De belangrijkste eindpunten zijn de Franse prevalentie van gevorderde fibrose en cirrose. De schattingen worden berekend op basis van leeftijd en geslacht, aangepast aan de afwezigheid of aanwezigheid van risicofactoren bij de Franse bevolking. Niet-hoogrisicogroep vertegenwoordigt in Frankrijk 48.000.000 mensen en de hoogrisicogroep 12.000.000 mensen. De niet-hoogrisicogroep wordt afgeleid uit de schattingen in bloeddonoren, gratis screeningscentrum en socialezekerheidscentrum na uitsluiting van de proefpersonen met hoogrisicofactoren die worden beoordeeld in deze drie cohorten: zware drinkers, HBV, HIV, diabetes , hyperlipemie.

Het uiteindelijke streefcijfer voor een landelijke screening zal rekening houden met de relatieve risico's die worden toegeschreven aan de voorspelde steatose en steato-hepatitis. Schattingen van steatose en steatohepatitis zullen secundaire eindpunten zijn.

Biomarkers FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest worden uitgevoerd in het referentielaboratorium (GHPS) met behulp van de aanbevolen pre-analytische en analytische procedures. Resultaten geven de geschatte stadia en cijfers weer en of het resultatenprofiel risico loopt op vals-positief en negatief. Alle patiënten met gevorderde fibrose geïdentificeerd met FibroTest zullen gecontacteerd worden door het leverreferentiecentrum om het beheer te organiseren. Elastometrie (FibroScan) echografie zal worden uitgevoerd voor alle gevorderde fibrose en endoscopie als cirrose wordt voorspeld.

Statistische analyse Prevalentie wordt uitgedrukt als gemiddelde met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. Er zullen sensitiviteitsanalyses worden uitgevoerd om de impact van de volgende factoren op de prevalentieschattingen te beoordelen: sociaaleconomische status, body mass index, woongebied, niet-zware drinkers (<50g/dag), metaboolsyndroomfactoren (ATP III-definitie) in univariate en multivariate analyse met behulp van meervoudige regressieanalyse, samen met leeftijd en geslacht.

De haalbaarheid van het project is gecontroleerd bij patiënten met chronische hepatitis C, B en bij patiënten met alcoholische en niet-alcoholische leversteatose (zie Fibrochure in bijlage voor details en referenties).

Het risico op vals-positief of vals-negatief van FibroTest (FT) is ook gecontroleerd bij grote populaties hepatitis C en bij bloeddonoren.

Deze studies stellen ons in staat om de screening uit te breiden naar gemeenschapspopulaties. Bloeddonoren (BD) Beveiligingsalgoritmen (SA) werden gebruikt bij het berekenen van FT om gebruikers te waarschuwen en een mogelijke fout bij het invoeren van gegevens te corrigeren voor elke 6 FT-componenten in verschillende cohorten. Eén SA1 detecteert abnormale waarden (AV) buiten de 98% percentielen. Een andere SA2 detecteert een HR-profiel van vals-positief (HR-FP) of vals-negatief (HR-FN) serum, gedefinieerd als een serum waarvoor de omschakeling van één component door de mediaanwaarde van deze specifieke component wordt geassocieerd met een dramatische verandering in de FT, groter dan +0,30.

In totaal werden 954 bloeddonoren (HBV, HCV, HIV neg) prospectief geïncludeerd; BMI, dagelijks alcoholgebruik en behandeling werden beoordeeld. FT werd uitgevoerd op vers serum volgens analytische aanbevelingen.

De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 50 jaar, 45% vrouw. SA2 detecteerde 3.965 tests (5,05%) met HR-profiel. De meest voorkomende AV die werd waargenomen was haptoglobine <0,12 g/l bij 3.562 patiënten (4,53%), maar onder hen waren slechts 614 HR-FP-gevallen (0,78%) verdacht van hemolyse, waarvoor de andere componenten niet concordant waren ten gunste van aanzienlijke fibrose. HR-FP vanwege mogelijk syndroom van Gilbert werd waargenomen bij 921 (1,17%). De gemiddelde leeftijd van BD was 36 jaar, 49% vrouw, BMI 23,4 kg/m2; 265 (28%) kregen behandeling: 125 (13%) oestro-progestageen (OP), 20 (2%) hypolipemie, 16 (2%) antihistaminica, 11 (1%) schildklierhormoon, 11 benzodiazepine (1%) ; 203 (21%) BD waren volledig onthouding, 650 (68%) dronken minder dan 10 g, 101 tussen 10-50 g/dag en niemand dronk meer. SA2 detecteerde 29 (3%) HR-profiel waaronder 9 Gilbert (0,9%) en 4 HR-FP met hemolyseprofiel (0,4%). Onder de 925 interpreteerbare BD was de mediane FT 0,08 (bereik 0,01-0,46), BIJ 0,06 (0,01-0,66). Geen van de proefpersonen had ernstige fibrose F3F4 of F2 en 909 (98,3%) hadden geen of minimale fibrose (FT<0,32). FT-AT waren niet geassocieerd met leeftijd, gewicht, BMI en andere behandelingen dan OP: FT, lager bij 125 vrouwen behandeld met OP (mediaan 0,0490; 95% BI 0,044-0,058) dan in niet-behandelde (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01). De gemiddelde leeftijd van BD was 36 jaar, 49% vrouw, BMI 23,4 kg/m2; 265 (28%) kregen behandeling: 125 (13%) oestro-progestageen (OP), 20 (2%) hypolipemie, 16 (2%) antihistaminica, 11 (1%) schildklierhormoon, 11 benzodiazepine (1%) ; 203 (21%) BD waren volledig onthouding, 650 (68%) dronken minder dan 10 g, 101 tussen 10-50 g/dag en niemand dronk meer. SA2 detecteerde 29 (3%) HR-profiel waaronder 9 Gilbert (0,9%) en 4 HR-FP met hemolyseprofiel (0,4%). Onder de 925 interpreteerbare BD was de mediane FT 0,08 (bereik 0,01-0,46), BIJ 0,06 (0,01-0,66). Geen van de proefpersonen had ernstige fibrose F3F4 of F2 en 909 (98,3%) hadden geen of minimale fibrose (FT<0,32). FT-AT waren niet geassocieerd met leeftijd, gewicht, BMI en andere behandelingen dan OP: FT, lager bij 125 vrouwen behandeld met OP (mediaan 0,0490; 95% BI 0,044-0,058) dan in niet-behandelde (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01).

Diabetici (DI) Sterfte gerelateerd aan cirrose neemt toe bij patiënten met insulineresistentiefactoren. Type 2 diabetespatiënten (DI) versus niet-DI hebben een hoger risico op niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) en overlijden aan leverkanker.

411 Opeenvolgende DI gezien in een diabetesafdeling (HCV HBV neg), werden prospectief opgenomen, evenals een prospectieve controlegroep van bloeddonoren (BD). FT werd blindelings uitgevoerd op alle klinische of biologische gegevens, volgens analytische aanbevelingen met beveiligingsalgoritmen die het mogelijk maakten om risicoprofielen (HR) van vals-negatieve (FN) en positieve FT (FP) uit te sluiten. Analyse gebruikte univariate vergelijking met BD gematcht voor geslacht, leeftijd, alcoholgebruik en BMI, en multivariate logistische regressie.

Van de DI was 53% man, gemiddelde leeftijd 55 jaar, 66% DI type 2; 80% had nuchtere glucose ≥6,1 mmol/L, 67% (257/382) had glycohemoglobine (glyHb) ≥7,5%, 43% (164/382) cholesterol ≥2,0 g/L, 29% (111/382) triglyceriden ≥ 1,5g/L, 50% had een BMI ≥27, 48% had arteriële hypertensie, 72% had geen alcoholconsumptie, 26% een consumptie ≤50g/d, en 2% >50 g/d. BD was jonger (36 jaar), had een lagere BMI en het alcoholgebruik was vergelijkbaar.

F2F3F4 werden geïdentificeerd door FT in 41/411 (10%) van DI, waaronder 16 F2, 12 F3 en 13 F4, versus geen F2F3F4 onder de 925 BD (P<0,0001).

Van DI type 2 had 11% F2F3F4 versus 2% type 1 (p=0,01). DI was de enige onafhankelijke significante factor geassocieerd met F2F3F4 in multivariate regressieanalyse (P<0,0001). Na uitsluiting van 93 DI niet-gematcht vanwege hogere leeftijd dan BD, was er nog steeds 8,8% (28/318) F2F3F4 in DI versus 0% in BD (P<0,0001). Van de 41 DI F2F3F4 hadden er 22 ALT<50IU/L, 10 GGT <50 IU/L, 10 beide normaal, 19 beide verhoogd en 31 één. Slechts 2 DI hadden duidelijke klinisch-biologische tekenen van cirrose.

Conclusie: De prevalentie van gevorderde fibrose, geschat door FibroTest, is zeer hoog (10%) bij diabetespatiënten die gevolgd worden in een tertiair centrum. Deze studie suggereert sterk dat niet-invasieve biomarkers zeer nuttig kunnen zijn voor de screening van gevorderde fibrose bij type 2 diabetespatiënten om leversterfte te voorkomen.

Patiënten met hyperlipemie (HL) Een opeenvolgende cohort van HL, (HCV,HBVneg), werd prospectief gevolgd in een lipidencentrum en de sera (bewaard op -80) werden retrospectief geanalyseerd; een controlegroep van bloeddonoren (BD) werd prospectief opgenomen. FT werd blindelings uitgevoerd op alle klinische of biologische gegevens en volgens analytische aanbevelingen, waaronder beveiligingsalgoritmen die het mogelijk maken om extreme waarden en risicovolle profielen van fout-negatief en positief (HR) uit te sluiten.

In totaal werden 2.834 HL geïncludeerd (51% vrouw, mediane leeftijd 49 jaar); 83% had cholesterol >200mg/dl, 94% LDL-C >100mg/dl, 21% HDL-C >70mg/dl, 16% triglyceriden >200mg/dl. 36% BMI >27, 32% insuline >10mIU/ml, 39% arteriële hypertensie, 15% HOMA >3,8 en 13,2% had nuchtere glucose >6mmol. GGT of ALAT waren >50 IE/L in 458 HL (24%).

F2F3F4 werden door FT geïdentificeerd in 53/1909 (2,8%) HL, waaronder 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 en 4 F4 versus geen (0%) onder de 925 BD (P<0,0001).

Van de 53 F2F3F4 hadden 42 ALT<50IU/L, 27 GGT <50 IU/L, 24 beide normaal, 8 beide verhoogd en 29 ten minste één. Factoren significant (p<0,01) geassocieerd met fibrose in univariate analyse waren hogere leeftijd, BMI, triglyceriden, uricemie, insulinemie en lager HDL-cholesterol. Drugs- en alcoholgebruik waren niet geassocieerd met fibrose. Bij multivariate logistische regressie insuline [Odds ratio 43,7, BI (1,5; 61,0); P=0,001] was de belangrijkste risicofactor. Bij patiënten met insulinemie >10mIU/ml was de prevalentie van F2F3F4 9,7%.

Conclusie: De prevalentie van gevorderde fibrose, geschat door FibroTest, is hoog (2,8%) in HL gevolgd in een tertiair centrum. Deze studie suggereert sterk dat niet-invasieve biomarkers zeer nuttig kunnen zijn voor de screening van gevorderde fibrose bij hoogrisicogroepen zoals hyperlipemische patiënten om leversterfte te voorkomen.

Strategie voor de behandeling van proefpersonen die zijn geïdentificeerd als mogelijk gevorderde fibrose Voor elke proefpersoon met mogelijk gevorderde fibrose zal informatie worden verstrekt door de artsen die verantwoordelijk zijn voor het cohort. Deze proefpersonen zouden routinematig kunnen worden beoordeeld op gevorderde leverfibrose, inclusief de elastometrie (Fibroscan) die beschikbaar is in het referentiecentrum (afdeling Hepatologie van Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) en de andere onafhankelijke tekenen van cirrose (echografie en endoscopie).

Kalender Dit project kan in 3 jaar worden uitgevoerd.

Interdisciplinariteit Volgens de brede bevolking die blootstaat aan het risico op vergevorderde fibrose, steatose en steatohepatitis, is dit project alleen mogelijk als er meerdere medische disciplines bij betrokken zijn.

Zoals beschreven in tabel 2 en 3 omvat dit project vier verschillende referentiecentra: Viral Hepatitis Centre (Thierry Poynard), Diabetes Centre (Andre Grimaldi), Lipid Centre (Eric Bruckert), Alcoholic Centre (Sylvie Naveau), twee Preventiecentra (CPAM en CDAG), een afdeling Anesthesiologie (Pierre Coriat) en een Transfusie-eenheid (Anne Mercadier).

Originaliteit Onze groep heeft nu de kans om voor het eerst ter wereld de haalbaarheid van een dergelijke screening aan te tonen. Dat kunnen we doen dankzij de nieuwe niet-invasieve biomarkers en het grote aantal proefpersonen dat in de verschillende deelnemende centra raadpleegt. De prevalentie van vergevorderde fibrose en asymptomatische cirrose, steatose en steatohepatitis zal in Frankrijk worden vastgesteld en soortgelijke studies zouden daarna in andere landen kunnen worden toegepast.

"