PREVALENCIA DE FIBROSIS HEPÁTICA EN FRANCIA (FIBROFRANCE)

"Esta es la versión inicial del proyecto FIBROFRANCE que se inició en 1997. Métodos La estrategia elegida es cribar la fibrosis avanzada en varios grupos de pacientes con diferentes niveles de riesgo para reconstruir la prevalencia francesa a partir de entonces. Se sugerirá un tamizaje nacional de acuerdo a los factores de riesgo identificados.

Hipótesis racional y previa El concepto racional simple es evaluar a los pacientes antes de las complicaciones de la cirrosis. (Figura 1).

Figura 1: Progresión de la fibrosis con cinco etapas consecutivas: F0 sin fibrosis, F1 fibrosis leve sin septos, F2 fibrosis moderada con pocos septos, F3 fibrosis severa con muchos septos, F4 cirrosis.

La fibrosis avanzada se define por la presencia de estadios F2-F3-F4. El objetivo del estudio es demostrar que el cribado es posible en el estadio F2 muchos años antes de las complicaciones. A partir del modelo anterior (Figura 2), sugerimos que una detección eficaz debe comenzar alrededor de los 40 años para la mayoría del grupo de alto riesgo y alrededor de los 30 años en pacientes coinfectados con VIH.

Población incluida Se incluirán cinco grandes grupos y 15 cohortes de diferentes poblaciones en riesgo. Se incluirán cinco grupos de alto riesgo: pacientes con hepatitis C, B, grandes bebedores de alcohol y pacientes con factores de riesgo metabólicos, diabéticos e hiperlipémicos. Se eligieron estas poblaciones porque una muestra de sangre puede estar fácilmente disponible. El número más alto permitirá reconstruir la prevalencia francesa teniendo en cuenta las principales características de los sujetos incluidos (edad, género, nivel socioeconómico) y la prevalencia conocida de algunos factores de riesgo (prevalencia de VHB y VHC, diabetes, hiperlipemia y prevalencia de bebedores empedernidos) .

Características de los sujetos y elementos registrados En todos los estudios se registrarán las siguientes características: edad, sexo, factor de alto riesgo, estadio de fibrosis y grado de actividad. En todas las cohortes ANR de FibroFrance se registran los siguientes factores y se utilizarán en el análisis de sensibilidad de las estimaciones de prevalencia: estatus socioeconómico, índice de masa corporal, área de residencia, consumo de alcohol, factores del síndrome metabólico, colesterol, triglicéridos, glucosa.

Todos los datos se registrarán de forma anónima con un número de código y se declararán a la CNIL.

Criterios de valoración Los principales criterios de valoración son la prevalencia francesa de fibrosis avanzada y cirrosis. Las estimaciones se calcularán en función de la edad y el sexo ajustadas en función de la ausencia o presencia de factores de alto riesgo en la población francesa. El grupo de no alto riesgo representa en Francia a 48.000.000 de personas y el grupo de alto riesgo a 12.000.000 de personas. El grupo de no alto riesgo se derivará de las estimaciones en donantes de sangre, centro de detección gratuito y centro de seguridad social después de la exclusión de los sujetos con factores de alto riesgo que se evalúan en estas tres cohortes: grandes bebedores, VHB, VIH, diabetes. , hiperlipemia.

El objetivo final de un cribado nacional tendrá en cuenta los riesgos relativos atribuidos a la esteatosis y la esteatohepatitis previstas. Las estimaciones de esteatosis y esteatohepatitis serán criterios de valoración secundarios.

Los biomarcadores FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest se realizarán en el laboratorio de referencia (GHPS) utilizando los procedimientos preanalíticos y analíticos recomendados. Los resultados proporcionarán las etapas y grados estimados y si el perfil de resultados tiene riesgo de falsos positivos y negativos. Todos los pacientes con fibrosis avanzada identificados con FibroTest serán contactados por el centro de referencia de Hígado para organizar el manejo. Se realizará ultrasonografía de elastometría (FibroScan) para todas las fibrosis avanzadas y endoscopia si se predice cirrosis.

Análisis estadístico La prevalencia se expresará como media con un intervalo de confianza del 95 %. Se realizarán análisis de sensibilidad para evaluar el impacto de los siguientes factores en las estimaciones de prevalencia: estado socioeconómico, índice de masa corporal, área de residencia, no bebedores empedernidos (<50 g/día), factores del síndrome metabólico (definición ATP III) en análisis univariante y multivariante mediante análisis de regresión múltiple, junto con la edad y el sexo.

La viabilidad del proyecto ha sido comprobada en pacientes con hepatitis crónica C, B así como en pacientes con esteatosis hepática alcohólica y no alcohólica (ver Fibrochure en anexo para detalles y referencias).

El riesgo de falso positivo o falso negativo de FibroTest (FT), también se ha comprobado en grandes poblaciones de hepatitis C y en donantes de sangre.

Estos estudios nos permiten expandir la detección a poblaciones comunitarias. Donantes de sangre (BD) Se utilizaron algoritmos de seguridad (SA) al momento de calcular FT para alertar a los usuarios y corregir un posible error de ingreso de datos para cada 6 componentes de FT en diferentes cohortes. Un SA1 detecta valores anormales (AV) fuera de los percentiles del 98%. Otro SA2 detecta, el perfil HR de suero falso positivo (HR-FP) o falso negativo (HR-FN), definido como un suero para el cual el cambio de un componente por el valor medio de este componente en particular, está asociado con un cambio dramático en el FT, superior a +0,30.

Se incluyeron prospectivamente un total de 954 donantes de sangre (HBV, HCV, HIV neg); Se evaluó el IMC, el consumo diario de alcohol y el tratamiento. La FT se realizó en suero fresco de acuerdo con las recomendaciones analíticas.

La edad media de los pacientes fue de 50 años, 45% mujeres. SA2 detectó 3.965 pruebas (5,05%) con perfil HR. El VA más frecuente observado fue haptoglobina <0,12 g/L en 3.562 pts (4,53%), pero entre ellos solo hubo 614 casos de FP-AR (0,78%) sospechosos de hemólisis, por lo que los demás componentes no concordaron a favor de fibrosis importante. Se observó FC-FP por posible Síndrome de Gilbert en 921 (1,17%). La edad media de ME fue de 36 años, 49% mujeres, IMC 23,4 Kg/M2; Recibieron tratamiento 265 (28%): 125 (13%) estroprogestágeno (OP), 20 (2%) hipolipemiante, 16 (2%) antihistamínico, 11 (1%) hormona tiroidea, 11 benzodiacepina (1%) ; 203 (21%) TB estaban totalmente abstinentes, 650 (68%) bebían menos de 10g, 101 entre 10-50g/día y ninguno bebía más. SA2 detectó 29 (3 %) perfiles de HR, incluidos 9 Gilbert (0,9 %) y 4 HR-FP con perfil de hemólisis (0,4 %). Entre los 925 BD interpretables, la mediana de FT fue de 0,08 (rango 0,01-0,46), EN 0,06 (0,01-0,66). Ningún sujeto tenía fibrosis grave F3F4 o F2, y 909 (98,3 %) tenían fibrosis mínima o nula (FT<0,32). FT-AT no se asoció con la edad, peso, IMC y tratamientos diferentes a OP: FT, menor en 125 mujeres tratadas por OP (mediana 0,0490; IC 95% 0,044-0,058) que en no tratados (0,0659; 0,064-0,072; p=0,01). La edad media de ME fue de 36 años, 49% mujeres, IMC 23,4 Kg/M2; Recibieron tratamiento 265 (28%): 125 (13%) estroprogestágeno (OP), 20 (2%) hipolipemiante, 16 (2%) antihistamínico, 11 (1%) hormona tiroidea, 11 benzodiacepina (1%) ; 203 (21%) TB estaban totalmente abstinentes, 650 (68%) bebían menos de 10g, 101 entre 10-50g/día y ninguno bebía más. SA2 detectó 29 (3 %) perfiles de HR, incluidos 9 Gilbert (0,9 %) y 4 HR-FP con perfil de hemólisis (0,4 %). Entre los 925 BD interpretables, la mediana de FT fue de 0,08 (rango 0,01-0,46), EN 0,06 (0,01-0,66). Ningún sujeto tenía fibrosis grave F3F4 o F2, y 909 (98,3 %) tenían fibrosis mínima o nula (FT<0,32). FT-AT no se asoció con la edad, peso, IMC y tratamientos diferentes a OP: FT, menor en 125 mujeres tratadas por OP (mediana 0,0490; IC 95% 0,044-0,058) que en no tratados (0,0659; 0,064-0,072; p=0,01).

Diabéticos (DI) La mortalidad relacionada con la cirrosis está aumentando en pacientes con factores de resistencia a la insulina. Los pacientes diabéticos tipo 2 (DI) frente a los no DI tienen un mayor riesgo de enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y muerte por cáncer de hígado.

Se incluyeron prospectivamente 411 DI consecutivas vistas en una unidad de diabetes (HCV HBV neg), así como un grupo de control prospectivo de donantes de sangre (BD). La FT se realizó de forma ciega a cualquier dato clínico o biológico, de acuerdo con las recomendaciones analíticas con algoritmos de seguridad que permitieron excluir perfiles de alto riesgo (HR) de falso negativo (FN) y FT positivo (FP). El análisis utilizó una comparación univariante con BD pareados por sexo, edad, consumo de alcohol e IMC, y regresión logística multivariante.

Entre DI 53% eran hombres, edad media 55 años, 66% DI tipo 2; El 80 % tenía glucosa en ayunas ≥6,1 mmol/L, el 67 % (257/382) tenía glucohemoglobina (glyHb) ≥7,5 %, el 43 % (164/382) colesterol ≥2,0 g/L, el 29 % (111/382) triglicéridos ≥ 1,5g/L, el 50% tenía IMC ≥27, el 48% hipertensión arterial, el 72% no consumía alcohol, el 26% un consumo ≤50g/d y el 2% >50 g/d. BD eran más jóvenes (36 años), tenían un IMC más bajo y el consumo de alcohol era similar.

F2F3F4 fueron identificados por FT en 41/411 (10%) de DI, incluidos 16 F2, 12 F3 y 13 F4, frente a ninguno F2F3F4 entre los 925 BD (P <0,0001).

Entre DI tipo 2, el 11% tenía F2F3F4 frente al 2% tipo 1 (p=0,01). DI fue el único factor significativo independiente asociado con F2F3F4 en el análisis de regresión multivariable (P <0,0001). Después de la exclusión de 93 DI no emparejadas debido a una mayor edad que BD, todavía había un 8,8 % (28/318) F2F3F4 en DI frente a un 0 % en BD (P<0,0001). Entre las 41 DI F2F3F4, 22 tenían ALT<50UI/L, 10 GGT <50 UI/L, 10 ambas normales, 19 ambas elevadas y 31 una. Solo 2 DI tenían signos clínico-biológicos manifiestos de cirrosis.

Conclusión: La prevalencia de fibrosis avanzada, estimada por FibroTest, es muy alta (10%) en pacientes diabéticos seguidos en un centro de tercer nivel. Este estudio sugiere fuertemente que los biomarcadores no invasivos podrían ser muy útiles para la detección de fibrosis avanzada en pacientes diabéticos tipo 2 para prevenir la mortalidad hepática.

Pacientes con hiperlipemia (HL) Una cohorte consecutiva de HL, (HCV, HBVneg), se siguió prospectivamente en un centro de lípidos y los sueros (almacenados a -80) se analizaron retrospectivamente; prospectivamente se incluyó un grupo control de donantes de sangre (BD). La FT se realizó de forma ciega a cualquier dato clínico o biológico, y de acuerdo con las recomendaciones analíticas que incluyen algoritmos de seguridad que permiten excluir valores extremos y perfiles de alto riesgo de falsos negativos y positivos (HR).

Se incluyeron un total de 2.834 HL (51% mujeres, mediana de edad 49 años); El 83 % tenía colesterol > 200 mg/dl, el 94 % LDL-C > 100 mg/dl, el 21 % HDL-C > 70 mg/dl, el 16 % triglicéridos > 200 mg/dl. 36% IMC >27, 32% insulina >10mUI/ml, 39% hipertensión arterial, 15% HOMA >3,8 y 13,2% glucosa en ayunas >6mmol. GGT o ALT fueron >50 UI/L en 458 HL (24%).

F2F3F4 fueron identificados por FT en 53/1909 (2,8%) HL, incluyendo 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 y 4 F4 versus ningún (0%) entre los 925 BD (P<0,0001).

Entre los 53 F2F3F4 42 tenían ALT<50UI/L, 27 GGT <50 UI/L, 24 ambos normales, 8 ambos elevados y 29 al menos uno. Factoriza significativamente (p<0,01) asociados con la fibrosis en el análisis univariante fueron mayor edad, IMC, triglicéridos, uricemia, insulinemia y colesterol HDL más bajo. El consumo de drogas y alcohol no se asoció con la fibrosis. En insulina de regresión logística multivariada [odds ratio 43,7, IC (1,5; 61,0); P=0,001] fue el factor de riesgo más significativo. En pacientes con insulinemia >10mUI/ml la prevalencia de F2F3F4 fue del 9,7%.

Conclusión: La prevalencia de fibrosis avanzada estimada por FibroTest, es alta (2,8%) en LH seguido en un centro de tercer nivel. Este estudio sugiere fuertemente que los biomarcadores no invasivos podrían ser muy útiles para la detección de fibrosis avanzada en grupos de alto riesgo como los pacientes hiperlipémicos para prevenir la mortalidad hepática.

Estrategia para el manejo de sujetos identificados como posible fibrosis avanzada Para cada sujeto con posible fibrosis avanzada, la información será dada por los médicos responsables de la cohorte. Estos sujetos podrían tener la evaluación de rutina de fibrosis hepática avanzada, incluida la elastometría (Fibroscan) disponible en el centro de referencia (Departamento de Hepatología del Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) y los otros signos independientes de cirrosis (ultrasonografía y endoscopia).

Calendario Este proyecto se puede realizar en 3 años.

Interdisciplinariedad De acuerdo con la amplia población expuesta al riesgo de fibrosis avanzada, esteatosis y esteatohepatitis, este proyecto sólo es posible si se involucran varias disciplinas médicas.

Como se describe en las tablas 2 y 3, este proyecto involucra a cuatro centros de referencia diferentes: Centro de Hepatitis Viral (Thierry Poynard), Centro de Diabetes (Andre Grimaldi), Centro de Lípidos (Eric Bruckert), Centro de Alcohólicos (Sylvie Naveau), dos Centros de Prevención (CPAM y CDAG), un servicio de Anestesiología (Pierre Coriat) y una Unidad de Transfusión (Anne Mercadier).

Originalidad Nuestro grupo tiene ahora la oportunidad de demostrar la viabilidad de dicha proyección por primera vez en el mundo. Podemos hacerlo gracias a los nuevos biomarcadores no invasivos y al gran número de sujetos que consultan en los diferentes centros participantes. La prevalencia de fibrosis avanzada y cirrosis asintomática, esteatosis y esteatohepatitis se establecerá en Francia y, a partir de entonces, podrían aplicarse estudios similares en otros países.

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