VÝSKYT JATERNÍ FIBRÓZY VE FRANCII (FIBROFRANCE)

„Toto je první verze projektu FIBROFRANCE, který vznikl v roce 1997. Metody Zvolenou strategií je screening pokročilé fibrózy u několika skupin pacientů s různou úrovní rizika, aby se následně rekonstruovala francouzská prevalence. Podle identifikovaných rizikových faktorů bude navržen národní screening.

Racionální a předchozí hypotéza Jednoduchým racionálním konceptem je screening pacientů před komplikacemi cirhózy. (Obrázek 1).

Obrázek 1: Progrese fibrózy s pěti po sobě jdoucími stádii: F0 žádná fibróza, F1 mírná fibróza bez přepážek, F2 středně těžká fibróza s malým počtem přepážek, F3 těžká fibróza s mnoha přepážkami, F4 cirhóza.

Pokročilá fibróza je definována přítomností stádií F2-F3-F4. Cílem studie je prokázat, že screening je možný ve stadiu F2 mnoho let před komplikacemi. Z předchozího modelování (obrázek 2) jsme navrhli, že účinný screening musí začít ve věku kolem 40 let u většiny vysoce rizikových skupin a kolem 30 let u pacientů koinfikovaných HIV.

Zahrnutá populace Bude zahrnuto pět hlavních skupin a 15 kohort různých ohrožených populací. Bude zahrnuto pět vysoce rizikových skupin: pacienti s hepatitidou C, B, těžcí pijáci alkoholu a pacienti s metabolickými rizikovými faktory diabetici a hyperlipemici. Tyto populace byly vybrány, protože vzorek krve může být snadno dostupný. Vyšší číslo umožní rekonstruovat francouzskou prevalenci s přihlédnutím k hlavním charakteristikám zahrnutých subjektů (věk, pohlaví, socioekonomický status) a známé prevalenci některých rizikových faktorů (prevalence HBV a HCV, diabetes, hyperlipemie a prevalence těžkých pijáků). .

Charakteristiky subjektů a zaznamenané položky Ve všech studiích budou zaznamenány následující charakteristiky: věk, pohlaví, vysoce rizikový faktor, stadium fibrózy a stupeň aktivity. Ve všech kohortách FibroFrance ANR jsou zaznamenány následující faktory, které budou použity při analýze citlivosti odhadů prevalence: socioekonomický stav, index tělesné hmotnosti, oblast bydliště, spotřeba alkoholu, faktory metabolického syndromu, cholesterol, triglyceridy, glukóza.

Všechny údaje budou zaznamenány anonymně s číselným kódem a oznámeny CNIL.

Cílové body Hlavními cílovými body je francouzská prevalence pokročilé fibrózy a cirhózy. Odhady budou vypočteny podle věku a pohlaví upravené na nepřítomnost nebo přítomnost vysoce rizikových faktorů ve francouzské populaci. Neriziková skupina představuje ve Francii 48 000 000 osob a vysoce riziková skupina 12 000 000 osob. Skupina bez vysokého rizika bude odvozena z odhadů u dárců krve, bezplatného screeningového centra a centra sociálního zabezpečení po vyloučení subjektů s vysoce rizikovými faktory, které jsou hodnoceny v těchto třech kohortách: těžcí pijáci, HBV, HIV, diabetes , hyperlipémie.

Konečný cíl pro národní screening bude brát v úvahu relativní rizika přisuzovaná předpokládané steatóze a steato-hepatitidě. Odhady steatózy a steatohepatitidy budou sekundárními cílovými parametry.

Biomarkery FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest budou provedeny v referenční laboratoři (GHPS) za použití doporučených předanalytických a analytických postupů. Výsledky poskytnou odhadovaná stádia a stupně a zda je profil výsledků ohrožen falešně pozitivními a negativními výsledky. Všichni pacienti s pokročilou fibrózou identifikovaní pomocí FibroTest budou kontaktováni referenčním centrem jater, aby zorganizovali léčbu. Elastometrie (FibroScan) ultrasonografie bude provedena u všech pokročilých fibróz a endoskopie, pokud je predikována cirhóza.

Statistická analýza Prevalence bude vyjádřena jako průměr s 95% intervalem spolehlivosti. Budou provedeny analýzy citlivosti za účelem posouzení vlivu následujících faktorů na odhady prevalence: socioekonomický stav, index tělesné hmotnosti, oblast bydliště, netěžcí pijáci (<50g/den), faktory metabolického syndromu (definice ATP III) v jednorozměrná a vícerozměrná analýza pomocí vícenásobné regresní analýzy spolu s věkem a pohlavím.

Proveditelnost projektu byla ověřena u pacientů s chronickou hepatitidou C, B a také u pacientů s alkoholickou a nealkoholickou steatózou jater (podrobnosti a odkazy viz Fibrožurka v příloze).

Riziko falešně pozitivního nebo falešně negativního FibroTest (FT) bylo také kontrolováno na velké populaci hepatitidy C au dárců krve.

Tyto studie nám umožňují rozšířit screening na komunitní populace. Dárci krve (BD) Bezpečnostní algoritmy (SA) byly použity v době výpočtu FT, aby upozornily uživatele a opravily potenciální chybu při zadávání dat pro každých 6 komponent FT v různých kohortách. Jeden SA1 detekuje abnormální hodnoty (AV) mimo 98% percentily. Jiný SA2 detekuje HR profil falešně pozitivního (HR-FP) nebo falešně negativního (HR-FN) séra, definovaného jako sérum, u kterého je změna jedné složky o střední hodnotu této konkrétní složky spojena s dramatickou změnou ve FT větší než +0,30.

Prospektivně bylo zahrnuto celkem 954 dárců krve (HBV, HCV, HIV neg); Bylo hodnoceno BMI, denní spotřeba alkoholu a léčba. FT byla provedena na čerstvém séru podle analytických doporučení.

Průměrný věk pacientů byl 50 let, 45 % žen. SA2 detekovalo 3 965 testů (5,05 %) s HR profilem. Nejčastěji pozorovanou AV byl haptoglobin <0,12 g/l u 3 562 pacientů (4,53 %), ale mezi nimi bylo pouze 614 případů HR-FP (0,78 %) podezřelých z hemolýzy, u kterých ostatní složky nebyly shodné ve prospěch výrazná fibróza. HR-FP v důsledku možného Gilbertova syndromu byla pozorována u 921 (1,17 %). Průměrný věk BD byl 36 let, 49 % žen, BMI 23,4 kg/M2; 265 (28 %) dostávalo léčbu: 125 (13 %) estrogenně progestativní (OP), 20 (2 %) hypolipemant, 16 (2 %) antihistaminikum, 11 (1 %) hormon štítné žlázy, 11 benzodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD bylo totálních abstinentů, 650 (68 %) pilo méně než 10 g, 101 mezi 10-50 g/den a nikdo nevypil více. SA2 detekoval 29 (3 %) HR profil včetně 9 Gilbertových (0,9 %) a 4 HR-FP s profilem hemolýzy (0,4 %). Mezi 925 interpretovatelnými BD byl medián FT 0,08 (rozsah 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Žádný subjekt neměl těžkou fibrózu F3F4 nebo F2 a 909 (98,3 %) nemělo žádnou nebo minimální fibrózu (FT<0,32). FT-AT nebyly spojeny s věkem, hmotností, BMI a jinou léčbou než OP: FT, nižší u 125 žen léčených OP (medián 0,0490; 95% CI 0,044-0,058) než u neošetřených (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01). Průměrný věk BD byl 36 let, 49 % žen, BMI 23,4 kg/M2; 265 (28 %) dostávalo léčbu: 125 (13 %) estrogenně progestativní (OP), 20 (2 %) hypolipemant, 16 (2 %) antihistaminikum, 11 (1 %) hormon štítné žlázy, 11 benzodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD bylo totálních abstinentů, 650 (68 %) pilo méně než 10 g, 101 mezi 10-50 g/den a nikdo nevypil více. SA2 detekoval 29 (3 %) HR profil včetně 9 Gilbertových (0,9 %) a 4 HR-FP s profilem hemolýzy (0,4 %). Mezi 925 interpretovatelnými BD byl medián FT 0,08 (rozsah 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Žádný subjekt neměl těžkou fibrózu F3F4 nebo F2 a 909 (98,3 %) nemělo žádnou nebo minimální fibrózu (FT<0,32). FT-AT nebyly spojeny s věkem, hmotností, BMI a jinou léčbou než OP: FT, nižší u 125 žen léčených OP (medián 0,0490; 95% CI 0,044-0,058) než u neošetřených (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01).

Diabetici (DI) Mortalita související s cirhózou se zvyšuje u pacientů s inzulinorezistentními faktory. Pacienti s diabetem 2. typu (DI) oproti pacientům bez DI mají vyšší riziko nealkoholického ztučnění jater (NAFLD) a úmrtí na rakovinu jater.

Prospektivně bylo zahrnuto 411 konsekutivních DI pozorovaných na diabetologické jednotce (HCV HBV neg) a také prospektivní kontrolní skupina dárců krve (BD). FT byla provedena naslepo k jakýmkoli klinickým nebo biologickým datům, podle analytických doporučení s bezpečnostními algoritmy umožňujícími vyloučit vysoce rizikové (HR) profily falešně negativních (FN) a pozitivních FT (FP). Analýza použila jednorozměrné srovnání s BD pro pohlaví, věk, spotřebu alkoholu a BMI a vícerozměrnou logistickou regresi.

Mezi DI 53 % byli muži, průměrný věk 55 let, 66 % DI typu 2; 80 % mělo glukózu nalačno ≥6,1 mmol/l, 67 % (257/382) mělo glykohemoglobin (glyHb) ≥7,5 %, 43 % (164/382) cholesterol ≥2,0 g/l, 29 % (111/382) triglyceridy 1,5 g/l, 50 % mělo BMI ≥ 27, 48 % mělo arteriální hypertenzi, 72 % nekonzumovalo alkohol, 26 % konzumovalo ≤ 50 g/den a 2 % > 50 g/den. BD byli mladší (36 let), měli nižší BMI a konzumace alkoholu byla podobná.

F2F3F4 byly identifikovány pomocí FT u 41/411 (10 %) DI, včetně 16 F2, 12 F3 a 13 F4, oproti žádné F2F3F4 mezi 925 BD (P<0,0001).

Mezi DI typu 2 mělo 11 % F2F3F4 oproti 2 % typu 1 (p=0,01). DI byl jediný nezávislý významný faktor spojený s F2F3F4 v multivariační regresní analýze (P<0,0001). Po vyloučení 93 DI, které se neshodovaly kvůli vyššímu věku než BD, bylo stále 8,8 % (28/318) F2F3F4 u DI oproti 0 % u BD (P<0,0001). Mezi 41 DI F2F3F4 mělo 22 ALT < 50 IU/l, 10 GGT < 50 IU/l, 10 obě normální, 19 obě zvýšené a 31 jednu. Pouze 2 DI měli zjevné klinicko-biologické známky cirhózy.

Závěr: Prevalence pokročilé fibrózy odhadovaná pomocí FibroTest je u diabetiků sledovaných v terciárním centru velmi vysoká (10 %). Tato studie silně naznačuje, že neinvazivní biomarkery by mohly být velmi užitečné pro screening pokročilé fibrózy u pacientů s diabetem 2. typu k prevenci jaterní mortality.

Pacienti s hyperlipémií (HL) Konsekutivní kohorta HL (HCV,HBVneg) byla prospektivně sledována v lipidovém centru a séra (uložená při -80) byla retrospektivně analyzována; byla prospektivně zařazena kontrolní skupina dárců krve (BD). FT byla provedena naslepo k jakýmkoli klinickým nebo biologickým datům a podle analytických doporučení včetně bezpečnostních algoritmů umožňujících vyloučit extrémní hodnoty a vysoce rizikové profily falešně negativních a pozitivních (HR).

Celkem bylo zahrnuto 2 834 HL (51 % žen, střední věk 49 let); 83 % mělo cholesterol > 200 mg/dl, 94 % LDL-C > 100 mg/dl, 21 % HDL-C > 70 mg/dl, 16 % triglyceridy > 200 mg/dl. 36 % BMI > 27, 32 % inzulín > 10 mIU/ml, 39 % arteriální hypertenze, 15 % HOMA > 3,8 a 13,2 % mělo glukózu nalačno > 6 mmol. GGT nebo ALT byly >50 IU/l u 458 HL (24 %).

F2F3F4 byly identifikovány pomocí FT v 53/1909 (2,8 %) HL, včetně 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 a 4 F4 oproti žádné (0 %) mezi 925 BD (P<0,0001).

Z 53 F2F3F4 mělo 42 ALT < 50 IU/l, 27 GGT < 50 IU/l, 24 obě normální, 8 obě zvýšené a 29 alespoň jednu. Faktory významně (p<0,01) spojené s fibrózou v univariační analýze byly vyšší věk, BMI, triglyceridy, urikémie, inzulinémie a nižší HDL cholesterol. Konzumace drog a alkoholu nebyla spojena s fibrózou. V multivariační logistické regresi inzulín [poměr pravděpodobnosti 43,7, CI (1,5; 61,0); P=0,001] byl nejvýznamnější rizikový faktor. U pacientů s inzulinémií > 10 mIU/ml byla prevalence F2F3F4 9,7 %.

Závěr: Prevalence pokročilé fibrózy odhadovaná pomocí FibroTest je vysoká (2,8 %) u HL sledovaných v terciárním centru. Tato studie silně naznačuje, že neinvazivní biomarkery by mohly být velmi užitečné pro screening pokročilé fibrózy u vysoce rizikových skupin, jako jsou hyperlipemičtí pacienti, aby se zabránilo úmrtnosti jater.

Strategie pro management subjektů identifikovaných jako možná pokročilá fibróza U každého subjektu s možnou pokročilou fibrózou budou poskytnuty informace lékaři odpovědnými za kohortu. Tyto subjekty by mohly mít rutinní vyšetření pokročilé jaterní fibrózy, včetně elastometrie (Fibroscan) dostupné v referenčním centru (hepatologické oddělení Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) a dalších nezávislých známek cirhózy (ultrasonografie a endoskopie).

Kalendář Tento projekt lze realizovat za 3 roky.

Interdisciplinarita Vzhledem k široké populaci vystavené riziku pokročilé fibrózy, steatózy a steatohepatitidy je tento projekt možný pouze při zapojení více lékařských oborů.

Jak je popsáno v tabulce 2 a 3, tento projekt zahrnuje čtyři různá referenční centra: Centrum pro virovou hepatitidu (Thierry Poynard), Centrum pro diabetes (Andre Grimaldi), Centrum pro lipidy (Eric Bruckert), Centrum pro alkoholiky (Sylvie Naveau), dvě centra prevence (CPAM). a CDAG), jedno anesteziologické oddělení (Pierre Coriat) a jedno transfuzní oddělení (Anne Mercadier).

Originalita Naše skupina má nyní poprvé na světě příležitost předvést proveditelnost takového promítání. Můžeme to udělat díky novým neinvazivním biomarkerům a velkému počtu subjektů konzultujících v různých zúčastněných centrech. Prevalence pokročilé fibrózy a asymptomatické cirhózy, steatózy a steatohepatitidy bude stanovena ve Francii a podobné studie by poté mohly být aplikovány v dalších zemích.

"