LEBERFIBROSE-PRÄVALENZ IN FRANKREICH (FIBROFRANCE)

„Dies ist die erste Version des FIBROFRANCE-Projekts, das 1997 ins Leben gerufen wurde. Methoden Die gewählte Strategie besteht darin, fortgeschrittene Fibrose bei mehreren Patientengruppen mit unterschiedlichem Risikoniveau zu untersuchen, um anschließend die französische Prävalenz zu rekonstruieren. Abhängig von den identifizierten Risikofaktoren wird ein landesweites Screening vorgeschlagen.

Rationale und vorherige Hypothese Das einfache rationale Konzept besteht darin, Patienten vor Komplikationen einer Zirrhose zu untersuchen. (Abbildung 1).

Abbildung 1: Fibroseverlauf mit fünf aufeinanderfolgenden Stadien: F0 keine Fibrose, F1 leichte Fibrose ohne Septen, F2 mäßige Fibrose mit wenigen Septen, F3 schwere Fibrose mit vielen Septen, F4 Zirrhose.

Eine fortgeschrittene Fibrose wird durch das Vorliegen der Stadien F2-F3-F4 definiert. Ziel der Studie ist der Nachweis, dass das Screening bereits viele Jahre vor Komplikationen im Stadium F2 möglich ist. Aufgrund früherer Modellierungen (Abbildung 2) haben wir vorgeschlagen, dass ein effizientes Screening für die Mehrheit der Hochrisikogruppen im Alter von etwa 40 Jahren und bei HIV-koinfizierten Patienten im Alter von etwa 30 Jahren beginnen muss.

Eingeschlossene Bevölkerung Fünf Hauptgruppen und 15 Kohorten verschiedener gefährdeter Bevölkerungsgruppen werden einbezogen. Es werden fünf Gruppen mit hohem Risiko eingeschlossen: Patienten mit Hepatitis C, B, starke Alkoholtrinker und Patienten mit metabolischen Risikofaktoren, Diabetikern und Hyperlipämikern. Diese Populationen wurden ausgewählt, weil eine Blutprobe leicht verfügbar sein kann. Die höhere Zahl ermöglicht die Rekonstruktion der französischen Prävalenz unter Berücksichtigung der Hauptmerkmale der eingeschlossenen Probanden (Alter, Geschlecht, sozioökonomischer Status) und der bekannten Prävalenz einiger Risikofaktoren (HBV- und HCV-Prävalenz, Diabetes, Hyperlipämie und Prävalenz starker Trinker). .

Merkmale der Probanden und erfassten Elemente Die folgenden Merkmale werden in allen Studien erfasst: Alter, Geschlecht, Hochrisikofaktor, Fibrosestadium und Aktivitätsgrad. In allen ANR-Kohorten von FibroFrance werden die folgenden Faktoren erfasst und in der Sensitivitätsanalyse der Prävalenzschätzungen verwendet: sozioökonomischer Status, Body-Mass-Index, Wohnort, Alkoholkonsum, Faktoren des metabolischen Syndroms, Cholesterin, Triglyceride, Glukose.

Alle Daten werden anonym mit einer Codenummer erfasst und der CNIL gemeldet.

Endpunkte Die Hauptendpunkte sind die französische Prävalenz von fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose. Die Schätzungen werden nach Alter und Geschlecht berechnet und an das Fehlen oder Vorhandensein hoher Risikofaktoren in der französischen Bevölkerung angepasst. Die Gruppe ohne hohes Risiko umfasst in Frankreich 48.000.000 Menschen und die Gruppe mit hohem Risiko 12.000.000 Menschen. Die Gruppe ohne hohes Risiko wird aus den Schätzungen von Blutspendern, kostenlosen Screening-Zentren und Sozialversicherungszentren nach Ausschluss der Probanden mit Hochrisikofaktoren abgeleitet, die in diesen drei Kohorten bewertet werden: starke Trinker, HBV, HIV, Diabetes , Hyperlipämie.

Das endgültige Ziel für ein nationales Screening wird die relativen Risiken berücksichtigen, die mit der vorhergesagten Steatose und Steatohepatitis verbunden sind. Schätzungen von Steatose und Steatohepatitis werden sekundäre Endpunkte sein.

Die Biomarker FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest und AshTest werden im Referenzlabor (GHPS) unter Verwendung der empfohlenen voranalytischen und analytischen Verfahren durchgeführt. Die Ergebnisse liefern die geschätzten Stadien und Grade und geben an, ob im Ergebnisprofil das Risiko falsch positiver und falscher negativer Ergebnisse besteht. Alle mit FibroTest identifizierten Patienten mit fortgeschrittener Fibrose werden vom Leber-Referenzzentrum kontaktiert, um die Behandlung zu organisieren. Eine Elastometrie-Ultraschalluntersuchung (FibroScan) wird bei allen fortgeschrittenen Fibrose- und Endoskopien durchgeführt, wenn eine Zirrhose vorhergesagt wird.

Statistische Analyse: Die Prävalenz wird als Mittelwert mit einem Konfidenzintervall von 95 % ausgedrückt. Es werden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um den Einfluss der folgenden Faktoren auf die Prävalenzschätzungen zu bewerten: sozioökonomischer Status, Body-Mass-Index, Wohnort, nicht starke Trinker (<50 g/Tag), Faktoren des metabolischen Syndroms (ATP-III-Definition) in univariate und multivariate Analyse mittels multipler Regressionsanalyse, zusammen mit Alter und Geschlecht.

Die Machbarkeit des Projekts wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, B sowie bei Patienten mit alkoholischer und nichtalkoholischer Lebersteatose überprüft (Einzelheiten und Referenzen siehe Fibroschüre im Anhang).

Das Risiko falsch positiver oder falsch negativer Ergebnisse des FibroTest (FT) wurde auch bei großen Hepatitis-C-Populationen und bei Blutspendern überprüft.

Diese Studien ermöglichen es uns, das Screening auf gemeindenahe Bevölkerungsgruppen auszudehnen. Zum Zeitpunkt der Berechnung der FT wurden Sicherheitsalgorithmen (SA) von Blutspendern (BD) verwendet, um Benutzer zu warnen und einen möglichen Fehler bei der Dateneingabe für jeweils 6 FT-Komponenten in verschiedenen Kohorten zu korrigieren. Ein SA1 erkennt abnormale Werte (AV) außerhalb der 98 %-Perzentile. Ein weiterer SA2 erkennt das HR-Profil von falsch positivem (HR-FP) oder falsch negativem (HR-FN) Serum, definiert als ein Serum, bei dem der Wechsel einer Komponente durch den Medianwert dieser bestimmten Komponente mit einer dramatischen Veränderung verbunden ist im FT größer als +0,30.

Insgesamt wurden prospektiv 954 Blutspender (HBV, HCV, HIV neg) eingeschlossen; Bewertet wurden der BMI, der tägliche Alkoholkonsum und die Behandlung. Die FT wurde gemäß den analytischen Empfehlungen an frischem Serum durchgeführt.

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 50 Jahre, 45 % waren weiblich. SA2 hat 3.965 Tests (5,05 %) mit HR-Profil erkannt. Der am häufigsten beobachtete AV war Haptoglobin <0,12 g/L bei 3.562 Patienten (4,53 %), aber unter ihnen gab es nur 614 HR-FP-Fälle (0,78 %) mit Verdacht auf Hämolyse, bei denen die anderen Komponenten nicht positiv waren erhebliche Fibrose. HR-FP aufgrund eines möglichen Gilbert-Syndroms wurde bei 921 (1,17 %) beobachtet. Das Durchschnittsalter der BD betrug 36 Jahre, 49 % Frauen, BMI 23,4 kg/m2; 265 (28 %) erhielten eine Behandlung: 125 (13 %) Östroprogestativa (OP), 20 (2 %) Hypolipämiemittel, 16 (2 %) Antihistaminikum, 11 (1 %) Schilddrüsenhormon, 11 Benzodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD waren völlig abstinent, 650 (68 %) tranken weniger als 10 g, 101 zwischen 10 und 50 g/Tag und keiner trank mehr. SA2 erkannte 29 (3 %) HR-Profile, darunter 9 Gilbert (0,9 %) und 4 HR-FP mit Hämolyseprofil (0,4 %). Unter den 925 interpretierbaren BD betrug der mittlere FT 0,08 (Bereich 0,01–0,46). BEI 0,06 (0,01-0,66). Keiner der Probanden hatte eine schwere Fibrose F3F4 oder F2 und 909 (98,3 %) hatten keine oder nur minimale Fibrose (FT<0,32). FT-AT standen nicht im Zusammenhang mit Alter, Gewicht, BMI und anderen Behandlungen als OP: FT war bei 125 mit OP behandelten Frauen niedriger (Median 0,0490; 95 %-KI 0,044–0,058). als bei unbehandelten (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01). Das Durchschnittsalter der BD betrug 36 Jahre, 49 % Frauen, BMI 23,4 kg/m2; 265 (28 %) erhielten eine Behandlung: 125 (13 %) Östroprogestativa (OP), 20 (2 %) Hypolipämiemittel, 16 (2 %) Antihistaminikum, 11 (1 %) Schilddrüsenhormon, 11 Benzodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD waren völlig abstinent, 650 (68 %) tranken weniger als 10 g, 101 zwischen 10 und 50 g/Tag und keiner trank mehr. SA2 erkannte 29 (3 %) HR-Profile, darunter 9 Gilbert (0,9 %) und 4 HR-FP mit Hämolyseprofil (0,4 %). Unter den 925 interpretierbaren BD betrug der mittlere FT 0,08 (Bereich 0,01–0,46). BEI 0,06 (0,01-0,66). Keiner der Probanden hatte eine schwere Fibrose F3F4 oder F2 und 909 (98,3 %) hatten keine oder nur minimale Fibrose (FT<0,32). FT-AT standen nicht im Zusammenhang mit Alter, Gewicht, BMI und anderen Behandlungen als OP: FT war bei 125 mit OP behandelten Frauen niedriger (Median 0,0490; 95 %-KI 0,044–0,058). als bei unbehandelten (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01).

Diabetiker (DI) Die Zirrhose-bedingte Mortalität steigt bei Patienten mit Insulinresistenzfaktoren. Patienten mit Typ-2-Diabetes (DI) haben im Vergleich zu Patienten ohne DI ein höheres Risiko für eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und den Tod durch Leberkrebs.

411 konsekutive DI, die in einer Diabetesstation beobachtet wurden (HCV HBV neg), wurden prospektiv eingeschlossen, ebenso wie eine prospektive Kontrollgruppe von Blutspendern (BD). Die FT wurde blind auf Grundlage jeglicher klinischer oder biologischer Daten gemäß analytischen Empfehlungen mit Sicherheitsalgorithmen durchgeführt, die es ermöglichten, Hochrisikoprofile (HR) mit falsch negativer (FN) und positiver FT (FP) auszuschließen. Die Analyse nutzte einen univariaten Vergleich mit BD, abgestimmt auf Geschlecht, Alter, Alkoholkonsum und BMI, sowie eine multivariate logistische Regression.

Unter den DI waren 53 % männlich, Durchschnittsalter 55 Jahre, 66 % waren DI Typ 2; 80 % hatten einen Nüchternglukosewert von ≥ 6,1 mmol/l, 67 % (257/382) hatten einen Glykohämoglobinspiegel (glyHb) von ≥ 7,5 %, 43 % (164/382) einen Cholesterinspiegel von ≥ 2,0 g/l und 29 % (111/382) einen Triglyceridspiegel von ≥ 2,0 g/l 1,5 g/L, 50 % hatten einen BMI ≥ 27, 48 % hatten eine arterielle Hypertonie, 72 % hatten keinen Alkoholkonsum, 26 % einen Konsum ≤ 50 g/Tag und 2 % > 50 g/Tag. BD waren jünger (36 Jahre), hatten einen niedrigeren BMI und der Alkoholkonsum war ähnlich.

F2F3F4 wurden durch FT in 41/411 (10 %) der DI identifiziert, darunter 16 F2, 12 F3 und 13 F4, im Vergleich zu keinem F2F3F4 unter den 925 BD (P < 0,0001).

Unter DI Typ 2 hatten 11 % F2F3F4 gegenüber 2 % Typ 1 (p = 0,01). DI war der einzige unabhängige signifikante Faktor, der in der multivariaten Regressionsanalyse mit F2F3F4 assoziiert war (P < 0,0001). Nach dem Ausschluss von 93 DI, die aufgrund ihres höheren Alters als BD nicht übereinstimmten, gab es immer noch 8,8 % (28/318) F2F3F4 in DI gegenüber 0 % in BD (P < 0,0001). Von den 41 DI F2F3F4 hatten 22 ALT<50 IU/L, 10 GGT <50 IU/L, 10 beide normal, 19 beide erhöht und 31 eins. Nur 2 DI hatten offensichtliche klinisch-biologische Anzeichen einer Zirrhose.

Schlussfolgerung: Die von FibroTest geschätzte Prävalenz fortgeschrittener Fibrose ist bei Diabetikern, die in einem tertiären Zentrum betreut werden, sehr hoch (10 %). Diese Studie weist stark darauf hin, dass nicht-invasive Biomarker für das Screening auf fortgeschrittene Fibrose bei Typ-2-Diabetikern sehr nützlich sein könnten, um Lebersterblichkeit zu verhindern.

Patienten mit Hyperlipämie (HL) Eine aufeinanderfolgende Kohorte von HL (HCV, HBVneg) wurde prospektiv in einem Lipidzentrum beobachtet und die Seren (bei -80 °C gelagert) wurden retrospektiv analysiert; prospektiv wurde eine Kontrollgruppe von Blutspendern (BD) einbezogen. Die FT wurde blind auf Grundlage jeglicher klinischer oder biologischer Daten und gemäß analytischen Empfehlungen einschließlich Sicherheitsalgorithmen durchgeführt, die es ermöglichten, extreme Werte und Hochrisikoprofile von falsch-negativen und -positiven (HR) auszuschließen.

Insgesamt wurden 2.834 HL eingeschlossen (51 % weiblich, Durchschnittsalter 49 Jahre); 83 % hatten Cholesterin >200 mg/dl, 94 % LDL-C >100 mg/dl, 21 % HDL-C >70 mg/dl, 16 % Triglyceride >200 mg/dl. 36 % BMI >27, 32 % Insulin >10 mIU/ml, 39 % arterielle Hypertonie, 15 % HOMA >3,8 und 13,2 % hatten einen Nüchternglukosespiegel >6 mmol. GGT oder ALT betrugen > 50 IU/L in 458 HL (24 %).

F2F3F4 wurden durch FT in 53/1909 (2,8 %) HL identifiziert, darunter 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 und 4 F4 im Vergleich zu keinem (0 %) unter den 925 BD (P < 0,0001).

Von den 53 F2F3F4 hatten 42 einen ALT < 50 IU/L, 27 einen GGT < 50 IU/L, 24 beide normal, 8 beide erhöht und 29 mindestens einen. Faktoren signifikant (p<0,01) In der univariaten Analyse waren höheres Alter, BMI, Triglyceride, Urikämie, Insulinämie und niedrigeres HDL-Cholesterin mit Fibrose verbunden. Drogen- und Alkoholkonsum waren nicht mit Fibrose verbunden. In der multivariaten logistischen Regression Insulin [Odds Ratio 43,7, KI (1,5; 61,0); P=0,001] war der bedeutendste Risikofaktor. Bei Patienten mit einer Insulinämie >10 mIU/ml betrug die Prävalenz von F2F3F4 9,7 %.

Schlussfolgerung: Die von FibroTest geschätzte Prävalenz fortgeschrittener Fibrose ist bei HL, die in einem Tertiärzentrum beobachtet werden, hoch (2,8 %). Diese Studie weist stark darauf hin, dass nicht-invasive Biomarker für das Screening fortgeschrittener Fibrose bei Hochrisikogruppen wie hyperlipämischen Patienten sehr nützlich sein könnten, um Lebermortalität zu verhindern.

Strategie für die Behandlung von Patienten, bei denen eine möglicherweise fortgeschrittene Fibrose diagnostiziert wurde. Für jeden Patienten mit möglicherweise fortgeschrittener Fibrose werden von den für die Kohorte verantwortlichen Ärzten Informationen bereitgestellt. Bei diesen Probanden könnte eine routinemäßige Beurteilung einer fortgeschrittenen Leberfibrose durchgeführt werden, einschließlich der im Referenzzentrum (Abteilung für Hepatologie der Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) verfügbaren Elastometrie (Fibroscan) und der anderen unabhängigen Anzeichen einer Leberzirrhose (Ultraschall und Endoskopie).

Kalender Dieses Projekt kann in 3 Jahren durchgeführt werden.

Interdisziplinarität Aufgrund der breiten Bevölkerungsgruppe, die dem Risiko einer fortgeschrittenen Fibrose, Steatose und Steatohepatitis ausgesetzt ist, ist dieses Projekt nur möglich, wenn mehrere medizinische Disziplinen beteiligt sind.

Wie in Tabelle 2 und 3 beschrieben, sind an diesem Projekt vier verschiedene Referenzzentren beteiligt: ​​Viral Hepatitis Center (Thierry Poynard), Diabetes Center (Andre Grimaldi), Lipid Center (Eric Bruckert), Alcoholic Center (Sylvie Naveau), zwei Präventionszentren (CPAM). und CDAG), einer Anästhesiologischen Abteilung (Pierre Coriat) und einer Transfusionsstation (Anne Mercadier).

Originalität Unsere Gruppe hat nun die Gelegenheit, zum ersten Mal weltweit die Machbarkeit eines solchen Screenings zu demonstrieren. Dies gelingt uns aufgrund der neuen nicht-invasiven Biomarker und der großen Zahl an Beratungspersonen in den verschiedenen teilnehmenden Zentren. Die Prävalenz von fortgeschrittener Fibrose und asymptomatischer Zirrhose, Steatose und Steatohepatitis wird in Frankreich ermittelt und ähnliche Studien könnten anschließend in anderen Ländern durchgeführt werden.

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