РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ ВО ФРАНЦИИ (FIBROFRANCE)

"Это первоначальная версия проекта FIBROFRANCE, который был запущен в 1997 году. Методы. Выбранная стратегия состоит в том, чтобы провести скрининг выраженного фиброза в нескольких группах пациентов с разным уровнем риска, чтобы в дальнейшем восстановить распространенность фиброза по-французски. Национальный скрининг будет предложен в соответствии с выявленными факторами риска.

Рациональная и предварительная гипотеза Простая рациональная концепция заключается в том, чтобы проводить скрининг пациентов до появления осложнений цирроза. (Рисунок 1).

Рисунок 1: Прогрессирование фиброза с пятью последовательными стадиями: F0 без фиброза, F1 легкий фиброз без перегородок, F2 умеренный фиброз с небольшим количеством перегородок, F3 тяжелый фиброз с множеством перегородок, F4 цирроз.

Развернутый фиброз определяется наличием стадий F2-F3-F4. Цель исследования — показать, что скрининг возможен на стадии F2 за много лет до осложнений. Исходя из предыдущего моделирования (рис. 2), мы предположили, что эффективный скрининг должен начинаться в возрасте около 40 лет для большинства групп высокого риска и в возрасте около 30 лет для пациентов с коинфекцией ВИЧ.

Включенное население Будут включены пять основных групп и 15 когорт различных групп населения, подверженных риску. Будут включены пять групп высокого риска: больные гепатитом С, В, злоупотребляющие алкоголем и больные с метаболическими факторами риска, диабетики и гиперлипемики. Эти популяции были выбраны потому, что образец крови может быть легко доступен. Более высокое число позволит реконструировать распространенность во Франции с учетом основных характеристик включенных субъектов (возраст, пол, социально-экономический статус) и известной распространенности некоторых факторов риска (распространенность ВГВ и ВГС, диабета, гиперлипемии и распространенности злоупотребления алкоголем). .

Характеристики субъектов и регистрируемых элементов Во всех исследованиях будут регистрироваться следующие характеристики: возраст, пол, фактор высокого риска, стадия фиброза и степень активности. Во всех когортах FibroFrance ANR регистрируются следующие факторы, которые будут использоваться в анализе чувствительности оценок распространенности: социально-экономический статус, индекс массы тела, район проживания, потребление алкоголя, факторы метаболического синдрома, холестерин, триглицериды, глюкоза.

Все данные будут записаны анонимно с кодовым номером и объявлены в CNIL.

Конечные точки Основными конечными точками являются распространенность выраженного фиброза и цирроза во Франции. Оценки будут рассчитаны в соответствии с возрастом и полом с поправкой на отсутствие или наличие факторов высокого риска у населения Франции. Группа не высокого риска представляет во Франции 48 000 000 человек, а группа высокого риска 12 000 000 человек. Группа невысокого риска будет получена на основе оценок доноров крови, центра бесплатного скрининга и центра социального обеспечения после исключения субъектов с факторами высокого риска, которые оцениваются в этих трех когортах: пьяницы, ВГВ, ВИЧ, диабет. , гиперлипемия.

Окончательная цель национального скрининга будет учитывать относительные риски, связанные с прогнозируемым стеатозом и стеатогепатитом. Оценки стеатоза и стеатогепатита будут вторичными конечными точками.

Биомаркеры FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest будут выполняться в референс-лаборатории (GHPS) с использованием рекомендованных преданалитических и аналитических процедур. В результатах будут указаны предполагаемые этапы и оценки, а также будет ли профиль результатов подвержен риску ложноположительных и отрицательных результатов. Со всеми пациентами с прогрессирующим фиброзом, выявленным с помощью FibroTest, свяжется референс-центр печени для организации лечения. Ультрасонография с эластометрией (FibroScan) будет выполняться при всех поздних стадиях фиброза и эндоскопии, если прогнозируется цирроз печени.

Статистический анализ Распространенность будет выражена как среднее значение с доверительным интервалом 95%. Будет проведен анализ чувствительности для оценки влияния следующих факторов на оценки распространенности: социально-экономический статус, индекс массы тела, район проживания, лица, не злоупотребляющие алкоголем (<50 г/день), факторы метаболического синдрома (определение ATP III) в одномерный и многомерный анализ с использованием множественного регрессионного анализа вместе с возрастом и полом.

Выполнимость проекта была проверена на пациентах с хроническим гепатитом С, В, а также на пациентах с алкогольным и неалкогольным стеатозом печени (см. Fibrochure в приложении для получения подробной информации и ссылок).

Риск ложноположительного или ложноотрицательного результата FibroTest (FT) также был проверен на больших популяциях больных гепатитом С и у доноров крови.

Эти исследования позволяют нам расширить скрининг на группы населения. Доноры крови (BD). Алгоритмы безопасности (SA) использовались во время расчета FT для предупреждения пользователей и исправления потенциальной ошибки ввода данных для каждых 6 компонентов FT в разных когортах. Один SA1 обнаруживает аномальные значения (AV) за пределами 98% процентилей. Другой SA2 обнаруживает профиль ЧСС ложноположительной (HR-FP) или ложноотрицательной (HR-FN) сыворотки, определяемый как сыворотка, для которой переключение одного компонента на среднее значение этого конкретного компонента связано с резким изменением в FT более +0,30.

Всего было проспективно включено 954 донора крови (HBV, HCV, HIV neg); Оценивались ИМТ, ежедневное потребление алкоголя и лечение. ФТ проводили на свежей сыворотке в соответствии с аналитическими рекомендациями.

Средний возраст пациентов составил 50 лет, 45% женщин. SA2 обнаружил 3965 тестов (5,05%) с профилем ЧСС. Наиболее частым наблюдаемым АВ был гаптоглобин <0,12 г/л у 3562 пациентов (4,53%), но среди них было только 614 случаев HR-FP (0,78%) с подозрением на гемолиз, для которых другие компоненты не были конкордантны в пользу гемолиза. выраженный фиброз. HR-FP из-за возможного синдрома Жильбера наблюдали у 921 (1,17%). Средний возраст BD составлял 36 лет, 49% женщин, ИМТ 23,4 кг/м2; 265 (28%) получали лечение: 125 (13%) эстропгестагенное (ОП), 20 (2%) гиполипидемическое, 16 (2%) антигистаминное, 11 (1%) тиреоидные гормоны, 11 бензодиазепиновые (1%) ; 203 (21%) BD были полностью воздержаны, 650 (68%) выпивали менее 10 г, 101 – от 10 до 50 г/день, и никто не выпивал больше. SA2 выявил 29 (3%) профилей ЧСС, в том числе 9 Гилберта (0,9%), и 4 HR-FP с профилем гемолиза (0,4%). Среди 925 интерпретируемых BD медиана FT составила 0,08 (диапазон 0,01–0,46), В 0,06 (0,01-0,66). Ни у одного субъекта не было тяжелого фиброза F3F4 или F2, а у 909 (98,3%) фиброза не было или он был минимальным (FT<0,32). FT-AT не были связаны с возрастом, массой тела, ИМТ и лечением, отличным от ОП: FT ниже у 125 женщин, получавших ОП (медиана 0,0490; 95% ДИ 0,044-0,058) чем у необработанных (0,0659; 0,064-0,072; Р=0,01). Средний возраст BD составлял 36 лет, 49% женщин, ИМТ 23,4 кг/м2; 265 (28%) получали лечение: 125 (13%) эстропгестагенное (ОП), 20 (2%) гиполипидемическое, 16 (2%) антигистаминное, 11 (1%) тиреоидные гормоны, 11 бензодиазепиновые (1%) ; 203 (21%) BD были полностью воздержаны, 650 (68%) выпивали менее 10 г, 101 – от 10 до 50 г/день, и никто не выпивал больше. SA2 выявил 29 (3%) профилей ЧСС, в том числе 9 Гилберта (0,9%) и 4 HR-FP с профилем гемолиза (0,4%). Среди 925 интерпретируемых BD медиана FT составила 0,08 (диапазон 0,01–0,46), В 0,06 (0,01-0,66). Ни у одного субъекта не было тяжелого фиброза F3F4 или F2, а у 909 (98,3%) фиброза не было или он был минимальным (FT<0,32). FT-AT не были связаны с возрастом, массой тела, ИМТ и лечением, отличным от ОП: FT ниже у 125 женщин, получавших ОП (медиана 0,0490; 95% ДИ 0,044-0,058) чем у необработанных (0,0659; 0,064-0,072; Р=0,01).

Диабетики (ДИ) Смертность, связанная с циррозом печени, увеличивается у пациентов с факторами инсулинорезистентности. Пациенты с диабетом 2 типа (DI) по сравнению с не-DI имеют более высокий риск неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и смерти от рака печени.

Проспективно были включены 411 последовательных DI, наблюдаемых в диабетическом отделении (HCV HBV neg), а также предполагаемая контрольная группа доноров крови (BD). ФТ выполняли вслепую по отношению к любым клиническим или биологическим данным, в соответствии с аналитическими рекомендациями с использованием алгоритмов безопасности, позволяющих исключить профили высокого риска (HR) ложноотрицательных (ФН) и положительных ФТ (ФП). В анализе использовалось однофакторное сравнение с BD, согласованным по полу, возрасту, потреблению алкоголя и ИМТ, а также многомерная логистическая регрессия.

Среди DI 53% были мужчины, средний возраст 55 лет, 66% DI типа 2; 80% имели уровень глюкозы натощак ≥6,1 ммоль/л, 67% (257/382) – гликогемоглобин (glyHb) ≥7,5%, 43% (164/382) холестерин ≥2,0 г/л, 29% (111/382) триглицериды ≥ 1,5 г/л, 50% имели ИМТ ≥27, 48% имели артериальную гипертензию, 72% не употребляли алкоголь, 26% потребляли ≤50 г/сутки и 2% >50 г/сутки. BD были моложе (36 лет), имели более низкий ИМТ и одинаковое потребление алкоголя.

F2F3F4 были идентифицированы с помощью FT в 41/411 (10%) DI, включая 16 F2, 12 F3 и 13 F4, по сравнению с отсутствием F2F3F4 среди 925 BD (P<0,0001).

Среди DI типа 2 у 11% был F2F3F4 против 2% типа 1 (p = 0,01). DI был единственным независимым значимым фактором, связанным с F2F3F4 в многофакторном регрессионном анализе (P<0,0001). После исключения 93 DI, не совпадающих из-за более высокого возраста, чем BD, все еще было 8,8% (28/318) F2F3F4 в DI по сравнению с 0% в BD (P <0,0001). Среди 41 DI F2F3F4 у 22 была АЛТ <50 МЕ/л, у 10 ГГТ <50 МЕ/л, у 10 оба были в норме, у 19 — оба были повышены и у 31 — один. Только 2 ДИ имели явные клинико-биологические признаки цирроза печени.

Заключение. Распространенность выраженного фиброза, оцененная с помощью FibroTest, очень высока (10%) у пациентов с диабетом, наблюдаемых в специализированном центре. Это исследование убедительно свидетельствует о том, что неинвазивные биомаркеры могут быть очень полезны для скрининга выраженного фиброза у пациентов с диабетом 2 типа для предотвращения смертности печени.

Пациенты с гиперлипемией (HL) Последовательная когорта HL (HCV, HBVneg) проспективно наблюдалась в липидном центре, и ретроспективно анализировались сыворотки (хранящиеся при -80); проспективно была включена контрольная группа доноров крови (СД). ФТ выполняли вслепую по любым клиническим или биологическим данным и в соответствии с аналитическими рекомендациями, включая алгоритмы безопасности, позволяющие исключить экстремальные значения и профили высокого риска ложноотрицательных и положительных результатов (HR).

Всего было включено 2834 HL (51% женщин, средний возраст 49 лет); 83% имели уровень холестерина >200 мг/дл, 94% ХС ЛПНП >100 мг/дл, 21% ХС ЛПВП >70 мг/дл, 16% триглицериды >200 мг/дл. 36% ИМТ >27, 32% инсулин >10 мМЕ/мл, 39% артериальная гипертензия, 15% НОМА >3,8 и 13,2% имели уровень глюкозы натощак >6ммоль. GGT или ALT были> 50 МЕ / л в 458 HL (24%).

F2F3F4 были идентифицированы с помощью FT в 53/1909 (2,8%) HL, включая 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 и 4 F4 по сравнению с отсутствием (0%) среди 925 BD (P<0,0001).

Среди 53 F2F3F4 42 имели АЛТ <50 МЕ/л, 27 ГГТ <50 МЕ/л, 24 оба были нормальными, 8 оба повышенными и 29 по крайней мере один. Факторы достоверно (p<0,01) ассоциированными с фиброзом в одномерном анализе были более высокий возраст, ИМТ, триглицериды, урикемия, инсулинемия и более низкий уровень холестерина ЛПВП. Употребление наркотиков и алкоголя не было связано с фиброзом. В многофакторной логистической регрессии инсулин [отношение шансов 43,7, ДИ (1,5; 61,0); P=0,001] был наиболее значимым фактором риска. У пациентов с инсулинемией >10 мМЕ/мл распространенность F2F3F4 составила 9,7%.

Заключение. Распространенность выраженного фиброза, оцененная с помощью FibroTest, высока (2,8%) в ЛХ, за которой следует третичный центр. Это исследование убедительно свидетельствует о том, что неинвазивные биомаркеры могут быть очень полезны для скрининга выраженного фиброза в группах высокого риска, таких как пациенты с гиперлипемией, для предотвращения смертности печени.

Стратегия ведения субъектов, у которых выявлен возможный прогрессирующий фиброз Для каждого субъекта с возможным прогрессирующим фиброзом информация будет предоставлена ​​врачами, ответственными за когорту. Этим субъектам можно было провести рутинную оценку выраженного фиброза печени, включая эластометрию (Fibroscan), доступную в референс-центре (отделение гепатологии Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière), и другие независимые признаки цирроза (ультразвуковое исследование и эндоскопия).

Календарь Этот проект можно реализовать через 3 года.

Междисциплинарность По мнению широкой популяции, подверженной риску выраженного фиброза, стеатоза и стеатогепатита, этот проект возможен только при участии нескольких медицинских дисциплин.

Как показано в таблицах 2 и 3, в этом проекте задействованы четыре разных референтных центра: Центр вирусных гепатитов (Тьерри Пойнар), Центр диабета (Андре Гримальди), Центр липидов (Эрик Брукерт), Центр алкоголизма (Сильви Наво), два Центра профилактики (CPAM). и CDAG), одно отделение анестезиологии (Пьер Кориа) и одно отделение переливания крови (Анн Меркадье).

Оригинальность Теперь у нашей группы есть возможность впервые в мире продемонстрировать возможность такого скрининга. Мы можем сделать это благодаря новым неинвазивным биомаркерам и большому количеству субъектов, консультирующихся в различных участвующих центрах. Распространенность выраженного фиброза и бессимптомного цирроза печени, стеатоза и стеатогепатита будет установлена ​​во Франции, и впоследствии аналогичные исследования могут быть проведены в других странах.

"