PREVALÊNCIA DE FIBROSE HEPÁTICA NA FRANÇA (FIBROFRANCE)

"Esta é a versão inicial do projeto FIBROFRANCE que começou em 1997. Métodos A estratégia escolhida é rastrear a fibrose avançada em vários grupos de pacientes com diferentes níveis de risco para reconstruir a prevalência francesa a partir daí. Uma triagem nacional será sugerida de acordo com os fatores de risco identificados.

Hipótese racional e prévia O conceito racional simples é rastrear os pacientes antes das complicações da cirrose. (Figura 1).

Figura 1: Progressão da fibrose com cinco estágios consecutivos: F0 sem fibrose, F1 fibrose leve sem septos, F2 fibrose moderada com poucos septos, F3 fibrose grave com muitos septos, F4 cirrose.

A fibrose avançada é definida pela presença dos estágios F2-F3-F4. O objetivo do estudo é demonstrar que a triagem é possível no estágio F2 muitos anos antes das complicações. Da modelagem anterior (Figura 2) sugerimos que uma triagem eficiente deve começar por volta dos 40 anos para a maioria do grupo de alto risco e por volta dos 30 anos em pacientes coinfectados pelo HIV.

População incluída Cinco grupos principais e 15 coortes de diferentes populações em risco serão incluídos. Cinco grupos de alto risco serão incluídos: pacientes com hepatite C, B, etilistas pesados ​​e pacientes com fatores de risco metabólicos diabéticos e hiperlipêmicos. Essas populações foram escolhidas porque uma amostra de sangue pode estar facilmente disponível. O número mais alto permitirá reconstruir a prevalência francesa levando em consideração as principais características dos indivíduos incluídos (idade, sexo, nível socioeconômico) e a prevalência conhecida de alguns fatores de risco (prevalência de HBV e HCV, diabetes, hiperlipidemia e prevalência de bebedores pesados) .

Características dos indivíduos e itens registrados As seguintes características serão registradas em todos os estudos: idade, sexo, fator de alto risco, estágio de fibrose e grau de atividade. Em todas as coortes FibroFrance ANR, os seguintes fatores são registrados e serão usados ​​na análise de sensibilidade das estimativas de prevalência: status socioeconômico, índice de massa corporal, área de residência, consumo de álcool, fatores da síndrome metabólica, colesterol, triglicerídeos, glicose.

Todos os dados serão registados anonimamente com um número de código e declarados à CNIL.

Endpoints Os principais endpoints são a prevalência francesa de fibrose avançada e cirrose. As estimativas serão calculadas de acordo com idade e sexo ajustadas na ausência ou presença de fatores de alto risco na população francesa. O grupo de não alto risco representa na França 48.000.000 de pessoas e o grupo de alto risco 12.000.000 de pessoas. O grupo de não alto risco será derivado das estimativas em doadores de sangue, centro de triagem gratuita e centro de segurança social após a exclusão dos indivíduos com fatores de alto risco que são avaliados nessas três coortes: bebedores pesados, HBV, HIV, diabetes , hiperlipidemia.

A meta final para uma triagem nacional levará em consideração os riscos relativos atribuídos à esteatose e à esteato-hepatite previstas. As estimativas de esteatose e esteato-hepatite serão desfechos secundários.

Os biomarcadores FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest serão realizados no laboratório de referência (GHPS) usando os procedimentos pré-analíticos e analíticos recomendados. Os resultados fornecerão as etapas e notas estimadas e se o perfil dos resultados corre risco de falso positivo e negativo. Todos os pacientes com fibrose avançada identificados com o FibroTest serão contatados pelo centro de referência do Fígado para organizar o manejo. A ultrassonografia com elastometria (FibroScan) será realizada para todas as fibroses avançadas e endoscopia se houver previsão de cirrose.

Análise estatística A prevalência será expressa como média com intervalo de confiança de 95%. Análises de sensibilidade serão realizadas para avaliar o impacto dos seguintes fatores nas estimativas de prevalência: status socioeconômico, índice de massa corporal, área de residência, bebedores não pesados ​​(<50g/dia), fatores da síndrome metabólica (definição de ATP III) em análise univariada e multivariada por análise de regressão múltipla, juntamente com idade e sexo.

A viabilidade do projeto foi verificada em pacientes com hepatite crônica C, B, bem como em pacientes com esteatose hepática alcoólica e não alcoólica (ver Fibrochure no anexo para detalhes e referências).

O risco de falso positivo ou falso negativo do FibroTest (FT) também foi verificado em grandes populações de hepatite C e em doadores de sangue.

Esses estudos nos permitem expandir a triagem para populações baseadas na comunidade. Doadores de sangue (BD) Algoritmos de segurança (SA) foram usados ​​no momento do cálculo do FT para alertar os usuários e corrigir um possível erro de entrada de dados para cada 6 componentes do FT em diferentes coortes. Um SA1 detecta valores anormais (AV) fora dos percentis 98%. Outro SA2 detecta, perfil HR de soro falso positivo (HR-FP) ou falso negativo (HR-FN), definido como um soro para o qual a troca de um componente pelo valor mediano desse componente específico está associada a uma mudança dramática no FT, maior que +0,30.

Um total de 954 doadores de sangue (HBV, HCV, HIV neg) foram incluídos prospectivamente; IMC, consumo diário de álcool e tratamento foram avaliados. A FT foi realizada em soro fresco de acordo com as recomendações analíticas.

A idade média dos pacientes foi de 50 anos, 45% do sexo feminino. O SA2 detectou 3.965 exames (5,05%) com perfil de FC. O AV mais frequente observado foi haptoglobina <0,12 g/L em 3.562 pts (4,53%), mas entre eles havia apenas 614 casos HR-FP (0,78%) suspeitos de hemólise, para os quais os outros componentes não eram concordantes em favor de fibrose significativa. HR-FP devido a possível Síndrome de Gilbert foi observada em 921 (1,17%). A idade média de BD foi de 36 anos, 49% do sexo feminino, IMC 23,4 Kg/M2; 265 (28%) receberam tratamento: 125 (13%) estro-progestativo (OP), 20 (2%) hipolipemiante, 16 (2%) anti-histamínico, 11 (1%) hormônio tireoidiano, 11 benzodiazepínico (1%) ; 203 (21%) BD eram totalmente abstinentes, 650 (68%) bebiam menos de 10g, 101 entre 10-50g/dia e nenhum bebia mais. O SA2 detectou 29 (3%) perfis de HR, incluindo 9 Gilbert (0,9%) e 4 HR-FP com perfil de hemólise (0,4%). Entre os 925 BD interpretáveis, o FT mediano foi de 0,08 (intervalo de 0,01-0,46), EM 0,06 (0,01-0,66). Nenhum indivíduo apresentou fibrose grave F3F4 ou F2 e 909 (98,3%) não apresentou fibrose ou fibrose mínima (FT<0,32). FT-AT não foram associados com idade, peso, IMC e tratamentos diferentes de OP: FT, menor em 125 mulheres tratadas por OP (mediana 0,0490; IC 95% 0,044-0,058) do que em não tratados (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01). A idade média de BD foi de 36 anos, 49% do sexo feminino, IMC 23,4 Kg/M2; 265 (28%) receberam tratamento: 125 (13%) estro-progestativo (OP), 20 (2%) hipolipemiante, 16 (2%) anti-histamínico, 11 (1%) hormônio tireoidiano, 11 benzodiazepínico (1%) ; 203 (21%) BD eram totalmente abstinentes, 650 (68%) bebiam menos de 10g, 101 entre 10-50g/dia e nenhum bebia mais. O SA2 detectou 29 (3%) perfis de HR, incluindo 9 Gilbert (0,9%) e 4 HR-FP com perfil de hemólise (0,4%). Entre os 925 BD interpretáveis, o FT mediano foi de 0,08 (intervalo de 0,01-0,46), EM 0,06 (0,01-0,66). Nenhum indivíduo apresentou fibrose grave F3F4 ou F2 e 909 (98,3%) não apresentou fibrose ou fibrose mínima (FT<0,32). FT-AT não foram associados com idade, peso, IMC e tratamentos diferentes de OP: FT, menor em 125 mulheres tratadas por OP (mediana 0,0490; IC 95% 0,044-0,058) do que em não tratados (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01).

Diabéticos (DI) A mortalidade relacionada à cirrose está aumentando em pacientes com fatores de resistência à insulina. Pacientes diabéticos tipo 2 (DI) versus não-DI têm maior risco de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e morte por câncer de fígado.

411 IM consecutivas observadas em uma unidade de diabetes, (HCV HBV neg), foram incluídas prospectivamente, bem como um grupo controle prospectivo de doadores de sangue (BD). O FT foi realizado cegamente para quaisquer dados clínicos ou biológicos, de acordo com recomendações analíticas com algoritmos de segurança que permitem excluir perfis de alto risco (HR) de falso negativo (FN) e FT positivo (FP). A análise utilizou comparação univariada com BD pareada por sexo, idade, consumo de álcool e IMC e regressão logística multivariada.

Entre os DI 53% eram do sexo masculino, idade média de 55 anos, 66% DI tipo 2; 80% tinham glicose em jejum ≥6,1mmol/L, 67% (257/382) tinham glicohemoglobina (glyHb) ≥7,5%, 43% (164/382) colesterol ≥2,0 g/L, 29% (111/382) triglicerídeos ≥ 1,5g/L, 50% com IMC ≥27, 48% com hipertensão arterial, 72% sem consumo de álcool, 26% com consumo ≤50g/d e 2% >50 g/d. BD eram mais jovens (36 anos), tinham menor IMC e o consumo de álcool era semelhante.

F2F3F4 foram identificados por FT em 41/411 (10%) de DI, incluindo 16 F2, 12 F3 e 13 F4, vs nenhum F2F3F4 entre os 925 BD (P<0,0001).

Entre DI tipo 2, 11% tinham F2F3F4 vs 2% tipo 1 (p=0,01). DI foi o único fator significativo independente associado a F2F3F4 na análise de regressão multivariada (P<0,0001). Após a exclusão de 93 DI não pareados devido à idade superior a BD, ainda havia 8,8% (28/318) F2F3F4 em DI versus 0% em BD (P<0,0001). Entre os 41 DI F2F3F4, 22 tinham ALT<50UI/L, 10 GGT <50UI/L, 10 ambos normais, 19 ambos elevados e 31 um. Apenas 2 DI apresentaram sinais clínico-biológicos evidentes de cirrose.

Conclusão: A prevalência de fibrose avançada, estimada pelo FibroTest, é muito alta (10%) em pacientes diabéticos acompanhados em um centro terciário. Este estudo sugere fortemente que os biomarcadores não invasivos podem ser muito úteis para a triagem de fibrose avançada em pacientes diabéticos tipo 2 para prevenir a mortalidade hepática.

Pacientes com hiperlipidemia (HL) Uma coorte consecutiva de LH, (HCV,HBVneg), foi acompanhada prospectivamente em um centro lipídico e os soros (armazenados a -80) foram analisados ​​retrospectivamente; um grupo controle de doadores de sangue (BD) foi incluído prospectivamente. O FT foi realizado cegamente para quaisquer dados clínicos ou biológicos e de acordo com recomendações analíticas, incluindo algoritmos de segurança que permitem excluir valores extremos e perfis de alto risco de falso negativo e positivo (HR).

Um total de 2.834 LH foram incluídos (51% do sexo feminino, idade média de 49 anos); 83% tinham colesterol >200mg/dl, 94% LDL-C >100mg/dl, 21% HDL-C >70mg/dl, 16% triglicerídeos >200mg/dl. 36% IMC >27, 32% insulina >10mIU/ml, 39% hipertensão arterial, 15% HOMA >3,8 e 13,2% glicemia de jejum >6mmol. GGT ou ALT foram >50 UI/L em 458 HL (24%).

F2F3F4 foram identificados por FT em 53/1909 (2,8%) HL, incluindo 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 e 4 F4 versus nenhum (0%) entre os 925 BD (P<0,0001).

Entre os 53 F2F3F4 42 tinham ALT<50UI/L, 27 GGT <50UI/L, 24 ambos normais, 8 ambos elevados e 29 pelo menos um. Fatores significativamente (p<0,01) associados à fibrose na análise univariada foram maior idade, IMC, triglicerídeos, uricemia, insulinemia e colesterol HDL mais baixo. Drogas e consumo de álcool não foram associados com fibrose. Na insulina de regressão logística multivariada [odds ratio 43,7, CI (1,5; 61,0); P=0,001] foi o fator de risco mais significativo. Em pacientes com insulinemia >10mIU/ml, a prevalência de F2F3F4 foi de 9,7%.

Conclusão: A prevalência de fibrose avançada estimada pelo FibroTest é alta (2,8%) em LH acompanhados em centro terciário. Este estudo sugere fortemente que os biomarcadores não invasivos podem ser muito úteis para a triagem de fibrose avançada em grupos de alto risco, como pacientes hiperlipêmicos, para prevenir a mortalidade hepática.

Estratégia para o manejo dos indivíduos identificados como possível fibrose avançada Para cada indivíduo com possível fibrose avançada, as informações serão fornecidas pelos médicos responsáveis ​​pela coorte. Esses indivíduos poderiam ter a avaliação rotineira da fibrose hepática avançada, incluindo a elastometria (Fibroscan) disponível no centro de referência (Departamento de Hepatologia do Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) e os demais sinais independentes de cirrose (ultrassonografia e endoscopia).

Calendário Este projeto pode ser realizado em 3 anos.

Interdisciplinaridade Tendo em vista a ampla população exposta ao risco de fibrose avançada, esteatose e esteato-hepatite, este projeto só é possível se várias disciplinas médicas estiverem envolvidas.

Conforme descrito nas tabelas 2 e 3, este projeto envolve quatro diferentes centros de referência: Centro de Hepatites Virais (Thierry Poynard), Centro de Diabetes (Andre Grimaldi), Centro Lipídico (Eric Bruckert), Centro de Alcoólicos (Sylvie Naveau), dois Centros de Prevenção (CPAM e CDAG), um serviço de Anestesiologia (Pierre Coriat) e uma Unidade de Transfusão (Anne Mercadier).

Originalidade Nosso grupo tem agora a oportunidade de demonstrar a viabilidade dessa triagem pela primeira vez no mundo. Podemos fazer isso por causa dos novos biomarcadores não invasivos e do grande número de indivíduos consultados nos diferentes centros participantes. A prevalência de fibrose avançada e cirrose assintomática, esteatose e esteato-hepatite será estabelecida na França e estudos semelhantes poderão ser posteriormente aplicados em outros países.

"