法国肝纤维化患病率 (FIBROFRANCE)

“这是 1997 年制定的 FIBROFRANCE 项目的初始版本。 方法 所选择的策略是在几组具有不同风险水平的患者中筛查晚期纤维化，以便在此后重建法国患病率。 将根据确定的风险因素建议进行全国筛查。

理性和先验假设 简单的理性概念是在肝硬化并发症发生之前筛查患者。 （图1）。

图 1：连续五个阶段的纤维化进展：F0 无纤维化，F1 轻度纤维化，无间隔，F2 中度纤维化，间隔少，F3 严重纤维化，间隔多，F4 肝硬化。

晚期纤维化由阶段 F2-F3-F4 的存在定义。 该研究的目的是证明在并发症发生前多年的 F2 阶段进行筛查是可能的。 根据之前的模型（图 2），我们建议必须在 40 岁左右开始对大多数高危人群和 30 岁左右的 HIV 合并感染患者进行有效筛查。

包括的人群 将包括五个主要群体和 15 个不同风险人群的队列。 将包括五个高危人群：丙型肝炎、乙型肝炎患者、重度饮酒者以及有代谢危险因素的糖尿病患者和高血脂患者。 选择这些人群是因为血液样本很容易获得。 考虑到所包括受试者的主要特征（年龄、性别、社会经济地位）和某些风险因素的已知流行率（HBV 和 HCV 流行率、糖尿病、高脂血症和重度饮酒者流行率），较高的数字将允许重建法国流行率.

受试者特征和记录项目 所有研究都将记录以下特征：年龄、性别、高危因素、纤维化分期和活动等级。 在所有 FibroFrance ANR 队列中，记录了以下因素并将用于流行率估计的敏感性分析：社会经济状况、体重指数、居住地区、饮酒、代谢综合征因素、胆固醇、甘油三酯、葡萄糖。

所有数据都将匿名记录并带有代码，并向 CNIL 申报。

终点 主要终点是法国晚期纤维化和肝硬化的患病率。 估计数将根据年龄和性别计算，并根据法国人口中是否存在高风险因素进行调整。 在法国，非高危人群为 48,000,000 人，高危人群为 12,000,000 人。 非高危人群将来自献血者、免费筛查中心和社会保障中心的估计值，并排除了在这三个队列中评估的具有高风险因素的受试者：重度饮酒者、HBV、HIV、糖尿病, 高脂血症。

全国筛查的最终目标将考虑归因于预测的脂肪变性和脂肪性肝炎的相对风险。 脂肪变性和脂肪性肝炎的估计将是次要终点。

生物标志物 FibroTest-ActiTest、SteatoTest、NashTest、AshTest 将使用推荐的预分析和分析程序在参考实验室 (GHPS) 中进行。 结果将提供估计的阶段和等级，以及结果概况是否存在假阳性和阴性的风险。 肝脏参考中心将联系所有通过 FibroTest 确定的晚期纤维化患者，以组织管理。 如果预测到肝硬化，将对所有晚期纤维化和内窥镜检查进行弹性测定 (FibroScan) 超声检查。

统计分析 流行率将表示为具有 95% 置信区间的平均值。 将进行敏感性分析以评估以下因素对患病率估计的影响：社会经济状况、体重指数、居住地区、非重度饮酒者（<50 克/天）、代谢综合征因素（ATP III 定义）使用多元回归分析的单变量和多变量分析，以及年龄和性别。

该项目的可行性已经在慢性丙型肝炎、乙型肝炎患者以及酒精性和非酒精性肝脂肪变性患者中进行了检查（有关详细信息和参考资料，请参见附件中的纤维手册）。

FibroTest (FT) 的假阳性或假阴性风险也已在大量丙型肝炎人群和献血者身上进行了检查。

这些研究使我们能够将筛查范围扩大到社区人群。 献血者 (BD) 在计算 FT 时使用安全算法 (SA) 来提醒用户并纠正不同队列中每 6 个 FT 组件的潜在数据输入错误。 一个 SA1 检测到 98% 百分位数之外的异常值 (AV)。 另一种 SA2 检测假阳性 (HR-FP) 或假阴性 (HR-FN) 血清的 HR 配置文件，定义为一种血清，其中一种成分的转换由该特定成分的中值引起，与显着变化相关在英国《金融时报》中，大于 +0.30。

前瞻性纳入了总共 954 名献血者（HBV、HCV、HIV 阴性）；评估了 BMI、每日饮酒量和治疗。 根据分析建议对新鲜血清进行 FT。

患者的平均年龄为 50 岁，45% 为女性。 SA2 检测到 3,965 个测试 (5.05%) 具有 HR 概况。 观察到的最常见的 AV 是触珠蛋白 <0.12 g/L，有 3,562 例 (4.53%)，但其中只有 614 例 HR-FP 病例 (0.78%) 疑似溶血，其他成分不一致有利于显着纤维化。 在 921 例 (1.17%) 中观察到 HR-FP 由于可能的吉尔伯特综合症。 BD 的平均年龄为 36 岁，49% 为女性，BMI 为 23.4 Kg/M2； 265 (28%) 人接受治疗：125 (13%) 雌激素 (OP)、20 (2%) 降血脂、16 (2%) 抗组胺、11 (1%) 甲状腺激素、11 (1%) 苯二氮卓 (1%) ; 203 名 (21%) BD 完全戒酒，650 名 (68%) 醉酒量少于 10 克，101 人每天醉酒量在 10-50 克之间，没有人醉酒更多。 SA2 检测到 29 个 (3%) HR 特征，包括 9 个 Gilbert (0.9%) 和 4 个具有溶血特征的 HR-FP (0.4%)。 在 925 个可解释的 BD 中，FT 的中位数为 0.08（范围 0.01-0.46）， 在 0.06 (0.01-0.66)。 没有受试者有严重纤维化 F3F4 或 F2，909 (98.3%) 没有或只有轻微纤维化 (FT<0.32)。 FT-AT 与年龄、体重、BMI 和除 OP 以外的治疗无关：125 名接受 OP 治疗的女性的 FT 较低（中位数 0.0490；95% CI 0.044-0.058） 比未处理的 (0.0659; 0.064-0.072; P=0.01）。 BD 的平均年龄为 36 岁，49% 为女性，BMI 为 23.4 Kg/M2； 265 (28%) 人接受治疗：125 (13%) 雌激素 (OP)、20 (2%) 降血脂、16 (2%) 抗组胺、11 (1%) 甲状腺激素、11 (1%) 苯二氮卓 (1%) ; 203 名 (21%) BD 完全戒酒，650 名 (68%) 醉酒量少于 10 克，101 人每天醉酒量在 10-50 克之间，没有人醉酒更多。 SA2 检测到 29 个 (3%) HR 特征，包括 9 个 Gilbert (0.9%) 和 4 个具有溶血特征的 HR-FP (0.4%)。 在 925 个可解释的 BD 中，FT 的中位数为 0.08（范围 0.01-0.46）， 在 0.06 (0.01-0.66)。 没有受试者有严重纤维化 F3F4 或 F2，909 (98.3%) 没有或只有轻微纤维化 (FT<0.32)。 FT-AT 与年龄、体重、BMI 和除 OP 以外的治疗无关：125 名接受 OP 治疗的女性的 FT 较低（中位数 0.0490；95% CI 0.044-0.058） 比未处理的 (0.0659; 0.064-0.072; P=0.01）。

糖尿病患者 (DI) 与肝硬化相关的死亡率在具有胰岛素抵抗因素的患者中不断增加。 2 型糖尿病患者 (DI) 与非 DI 患者相比，非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 和肝癌死亡的风险更高。

411 在糖尿病单位（HCV HBV 阴性）中观察到的连续 DI 被前瞻性纳入，以及前瞻性献血者对照组 (BD)。 根据允许排除假阴性 (FN) 和阳性 FT (FP) 的高风险 (HR) 配置文件的安全算法的分析建议，FT 是盲目地对任何临床或生物学数据进行的。 分析使用单变量比较与 BD 匹配的性别、年龄、饮酒量和 BMI，以及多变量逻辑回归。

DI 中 53% 为男性，平均年龄 55 岁，66% 为 2 型 DI； 80% 的空腹血糖≥6.1mmol/L，67% (257/382) 的糖化血红蛋白 (glyHb) ≥7.5%，43% (164/382) 的胆固醇≥2.0 g/L，29% (111/382) 的甘油三酯≥ 1.5g/L，50% BMI ≥27，48% 有动脉高血压，72% 不饮酒，26% 一次饮酒 ≤50g/d，2% >50g/d。 BD 更年轻（36 岁），BMI 较低，饮酒量相似。

FT 在 41/411 (10%) 的 DI 中识别出 F2F3F4，包括 16 个 F2、12 个 F3 和 13 个 F4，而在 925 个 BD 中没有发现 F2F3F4 (P<0.0001)。

在 2 型 DI 中，11% 有 F2F3F4，而 2% 有 1 型 (p=0.01)。 在多变量回归分析中，DI 是与 F2F3F4 相关的唯一独立显着因素 (P<0.0001)。 排除因年龄高于 BD 而不匹配的 93 名 DI 后，DI 中仍有 8.8% (28/318) F2F3F4，而 BD 中为 0% (P<0.0001)。 在 41 例 DI F2F3F4 中，22 例 ALT<50IU/L，10 例 GGT <50IU/L，10 例均正常，19 例均升高，31 例为 1。 只有 2 名 DI 有明显的肝硬化临床生物学体征。

结论：在三级中心随访的糖尿病患者中，通过 FibroTest 估计的晚期纤维化患病率非常高 (10%)。 这项研究强烈表明，非侵入性生物标志物对于筛查 2 型糖尿病患者的晚期纤维化以预防肝脏死亡非常有用。

高脂血症 (HL) 患者 HL（HCV、HBVneg）的连续队列在脂质中心进行了前瞻性随访，并对血清（储存在 -80）进行了回顾性分析；前瞻性地包括了一个对照组的献血者 (BD)。 FT 是盲目地对任何临床或生物学数据进行的，并根据分析建议进行，包括允许排除极值和假阴性和假阳性 (HR) 的高风险概况的安全算法。

总共包括 2,834 名 HL（51% 为女性，中位年龄 49 岁）； 83% 的胆固醇 >200mg/dl，94% 的 LDL-C >100mg/dl，21​​% 的 HDL-C >70mg/dl，16% 的甘油三酯 >200mg/dl。 36% BMI >27、32% 胰岛素 >10mIU/ml、39% 动脉高血压、15% HOMA >3.8 和 13.2% 空腹血糖 >6mmol。 458 例 HL (24%) 的 GGT 或 ALT >50 IU/L。

F2F3F4 在 53/1909 (2.8%) HL 中被 FT 识别，包括 31 个 F2、14 个 F3、3 个 F3-F4 和 4 个 F4，而在 925 个 BD 中没有 (0%) (P<0.0001)。

在 53 例 F2F3F4 中，42 例 ALT<50IU/L，27 例 GGT <50IU/L，24 例均正常，8 例均升高，29 例至少 1。 显着因素 (p<0.01) 在单变量分析中，与纤维化相关的因素包括高龄、BMI、甘油三酯、尿酸血症、胰岛素血症和低 HDL 胆固醇。 吸毒和饮酒与纤维化无关。 在多变量逻辑回归胰岛素中 [比值比 43.7，CI（1.5；61.0）； P=0.001]是最重要的风险因素。 在胰岛素血症 >10mIU/ml 的患者中，F2F3F4 的患病率为 9.7%。

结论：通过 FibroTest 估计的晚期纤维化患病率在三级中心的 HL 中较高 (2.8%)。 这项研究有力地表明，非侵入性生物标志物对于筛查高脂血症患者等高危人群的晚期纤维化非常有用，可预防肝脏死亡。

被确定为可能晚期纤维化的受试者的管理策略 对于可能患有晚期纤维化的每个受试者，信息将由负责队列的医生提供。 这些受试者可以进行晚期肝纤维化的常规评估，包括参考中心（Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière 肝病科）提供的弹性测定法（Fibroscan）和肝硬化的其他独立迹象（超声检查和内窥镜检查）。

日历 该项目可在 3 年内进行。

跨学科性根据暴露于晚期纤维化、脂肪变性和脂肪性肝炎风险的广泛人群，只有涉及多个医学学科才能开展该项目。

如表 2 和表 3 所述，该项目涉及四个不同的参考中心：病毒性肝炎中心 (Thierry Poynard)、糖尿病中心 (Andre Grimaldi)、脂质中心 (Eric Bruckert)、酒精中心 (Sylvie Naveau)、两个预防中心 (CPAM)和 CDAG），一个麻醉科（Pierre Coriat）和一个输血科（Anne Mercadier）。

独创性 我们小组现在有机会在世界上首次展示这种筛选的可行性。 我们可以做到这一点，因为新的非侵入性生物标志物和在不同参与中心咨询的大量受试者。 晚期纤维化和无症状肝硬化、脂肪变性和脂肪性肝炎的患病率将在法国确定，此后类似的研究可以应用于其他国家。

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