MAKSAN FIBROOSIN ELEISYYS RANSKASSA (FIBROFRANCE)

"Tämä on ensimmäinen versio FIBROFRANCE-projektista, joka alkoi vuonna 1997. Menetelmät Valittu strategia on seuloa pitkälle edennyt fibroosi useissa potilasryhmissä, joilla on eri riskitasot, jotta voidaan rekonstruoida ranskalainen esiintyvyys sen jälkeen. Kansallista seulontaa ehdotetaan tunnistettujen riskitekijöiden mukaan.

Rational ja ennakkohypoteesi Yksinkertainen rationaalinen käsite on seuloa potilaat ennen kirroosin komplikaatioita. (Kuvio 1).

Kuva 1: Fibroosin eteneminen viidellä peräkkäisellä vaiheella: F0 ei fibroosia, F1 lievä fibroosi ilman väliseiniä, F2 kohtalainen fibroosi, jossa on vähän väliseiniä, F3 vaikea fibroosi, jossa on monia väliseiniä, F4 kirroosi.

Pitkälle edennyt fibroosi määritellään vaiheiden F2-F3-F4 läsnäolon perusteella. Tutkimuksen tavoitteena on osoittaa, että seulonta on mahdollista vaiheessa F2 monta vuotta ennen komplikaatioita. Aiemman mallinnuksen perusteella (kuva 2) ehdotimme, että tehokas seulonta on aloitettava noin 40-vuotiaana suurimmalla osalla korkean riskin ryhmästä ja noin 30-vuotiaana HIV-yhteisinfektiopotilailla.

Mukana oleva väestö Mukaan otetaan viisi suurta ryhmää ja 15 kohorttia eri väestöryhmistä. Mukaan otetaan viisi korkean riskin ryhmää: hepatiitti C- ja B-potilaat, runsaat alkoholinkäyttäjät sekä potilaat, joilla on metabolisia riskitekijöitä diabeetikot ja hyperlipidemiat. Nämä populaatiot valittiin, koska verinäyte on helposti saatavilla. Suurempi luku mahdollistaa ranskalaisen levinneisyyden rekonstruoinnin ottaen huomioon koehenkilöiden tärkeimmät ominaisuudet (ikä, sukupuoli, sosioekonominen asema) ja joidenkin riskitekijöiden tunnettu esiintyvyys (HBV- ja HCV-esiintyvyys, diabetes, hyperlipemia ja runsasjuojien esiintyvyys) .

Koehenkilöiden ja kirjattujen kohteiden ominaisuudet Kaikkiin tutkimuksiin kirjataan seuraavat ominaisuudet: ikä, sukupuoli, riskitekijä, fibroosivaihe ja aktiivisuusaste. Kaikissa FibroFrance ANR -kohortteissa seuraavat tekijät kirjataan ja niitä käytetään levinneisyysarvioiden herkkyysanalyysissä: sosioekonominen tila, painoindeksi, asuinalue, alkoholin kulutus, metabolisen oireyhtymän tekijät, kolesteroli, triglyseridit, glukoosi.

Kaikki tiedot tallennetaan anonyymisti koodinumerolla ja ilmoitetaan CNIL:lle.

Päätepisteet Tärkeimmät päätetapahtumat ovat pitkälle edenneen fibroosin ja kirroosin esiintyvyys Ranskassa. Arviot lasketaan iän ja sukupuolen mukaan mukautettuna korkean riskin tekijöiden puuttumiseen tai esiintymiseen Ranskan väestössä. Ei-korkean riskin ryhmä edustaa Ranskassa 48 000 000 ihmistä ja korkean riskin ryhmä 12 000 000 henkilöä. Ei-korkean riskin ryhmä johdetaan arvioista verenluovuttajista, ilmaisesta seulontakeskuksesta ja sosiaaliturvakeskuksesta sen jälkeen, kun poissuljetaan koehenkilöt, joilla on korkean riskin tekijöitä, jotka on arvioitu näissä kolmessa kohortissa: alkoholinkäyttäjät, HBV, HIV, diabetes. , hyperlipemia.

Kansallisen seulonnan lopullisessa tavoitteessa otetaan huomioon ennustetulle steatoosille ja steato-hepatiitille liittyvät suhteelliset riskit. Arviot steatoosista ja steatohepatiitista ovat toissijaisia ​​päätepisteitä.

Biomarkkerit FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest suoritetaan vertailulaboratoriossa (GHPS) suositeltuja esianalyyttisiä ja analyyttisiä menetelmiä käyttäen. Tulokset antavat arvioidut vaiheet ja arvosanat sekä sen, onko tulosprofiilissa riski vääristä positiivisista ja negatiivisista. Maksan vertailukeskus ottaa yhteyttä kaikkiin potilaisiin, joilla on FibroTestillä tunnistettu pitkälle edennyt fibroosi hoidon järjestämiseksi. Elastometria (FibroScan) ultraääni tehdään kaikille pitkälle edenneille fibroosille ja endoskopialle, jos kirroosia ennustetaan.

Tilastollinen analyysi Esiintyvyys ilmaistaan ​​keskiarvona 95 %:n luottamusvälillä. Herkkyysanalyyseillä arvioidaan seuraavien tekijöiden vaikutusta esiintyvyysarvioihin: sosioekonominen asema, painoindeksi, asuinalue, ei-paljon juojat (<50g/vrk), metabolisen oireyhtymän tekijät (ATP III määritelmä) yksimuuttuja- ja monimuuttujaanalyysi käyttämällä useita regressioanalyysiä yhdessä iän ja sukupuolen kanssa.

Projektin toteutettavuus on tarkastettu potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C, B sekä potilailla, joilla on alkoholista ja alkoholittomista maksan rasvakudoksesta (katso lisätiedot ja viitteet liitteen Fibrochure).

Väärän positiivisen tai väärän negatiivisen FibroTest-testin (FT) riski on myös tarkistettu suurilla C-hepatiittipopulaatioilla ja verenluovuttajilla.

Nämä tutkimukset antavat meille mahdollisuuden laajentaa seulontaa yhteisöpohjaisiin populaatioihin. Verenluovuttajat (BD) Suojausalgoritmeja (SA) käytettiin FT:n laskemisen aikana varoittamaan käyttäjiä ja korjaamaan mahdollinen virhe tietojen syöttämisessä kullekin 6 FT-komponentille eri kohorteissa. Yksi SA1 havaitsee epänormaalit arvot (AV) 98 %:n prosenttipisteiden ulkopuolella. Toinen SA2 havaitsee väärän positiivisen (HR-FP) tai väärän negatiivisen (HR-FN) seerumin HR-profiilin, joka määritellään seerumiksi, jonka yhden komponentin vaihto tämän tietyn komponentin mediaaniarvon mukaan liittyy dramaattiseen muutokseen. FT:ssä suurempi kuin +0,30.

Kaikkiaan 954 verenluovuttajaa (HBV, HCV, HIV neg) otettiin mukaan; BMI, päivittäinen alkoholinkäyttö ja hoito arvioitiin. FT suoritettiin tuoreelle seerumille analyyttisten suositusten mukaisesti.

Potilaiden keski-ikä oli 50 vuotta, 45 % naisia. SA2 havaitsi 3 965 testiä (5,05 %) HR-profiililla. Yleisin havaittu AV oli haptoglobiini <0,12 g/l 3 562 pisteellä (4,53 %), mutta heistä vain 614 HR-FP-tapausta (0,78 %) epäiltiin hemolyysistä, joiden muut komponentit eivät olleet yhtäpitäviä. merkittävä fibroosi. Mahdollisesta Gilbertin oireyhtymästä johtuva HR-FP havaittiin 921:llä (1,17 %). BD:n keski-ikä oli 36 vuotta, 49 % naisia, BMI 23,4 kg/M2; 265 (28 %) sai hoitoa: 125 (13 %) estro-progestatiivista (OP), 20 (2 %) hypolipemiaa, 16 (2 %) antihistamiinia, 11 (1 %) kilpirauhashormonia, 11 bentsodiatsepiinia (1 %) ; 203 (21 %) BD oli täysin raittiita, 650 (68 %) humalassa alle 10 g, 101 välillä 10-50 g/vrk, eikä kukaan juonut enempää. SA2 havaitsi 29 (3 %) HR-profiilia, mukaan lukien 9 Gilbertin (0,9 %), ja 4 HR-FP:tä hemolyysiprofiililla (0,4 %). 925 tulkittavissa olevan BD:n joukossa mediaani FT oli 0,08 (vaihteluväli 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Yhdelläkään koehenkilöllä ei ollut vaikeaa F3F4- tai F2-fibroosia, ja 909:llä (98,3 %) ei ollut lainkaan fibroosia tai se oli vähäistä (FT<0,32). FT-AT ei liittynyt ikään, painoon, BMI:hen ja muihin hoitoihin kuin OP: FT, pienempi 125 OP:lla hoidetulla naisella (mediaani 0,0490; 95 % CI 0,044-0,058) kuin hoitamattomilla (0,0659; 0,064-0,072; P = 0,01). BD:n keski-ikä oli 36 vuotta, 49 % naisia, BMI 23,4 kg/M2; 265 (28 %) sai hoitoa: 125 (13 %) estro-progestatiivista (OP), 20 (2 %) hypolipemiaa, 16 (2 %) antihistamiinia, 11 (1 %) kilpirauhashormonia, 11 bentsodiatsepiinia (1 %) ; 203 (21 %) BD oli täysin raittiita, 650 (68 %) humalassa alle 10 g, 101 välillä 10-50 g/vrk, eikä kukaan juonut enempää. SA2 havaitsi 29 (3 %) HR-profiilia, mukaan lukien 9 Gilbertin (0,9 %), ja 4 HR-FP:tä hemolyysiprofiililla (0,4 %). 925 tulkittavissa olevan BD:n joukossa mediaani FT oli 0,08 (vaihteluväli 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Yhdelläkään koehenkilöllä ei ollut vaikeaa F3F4- tai F2-fibroosia, ja 909:llä (98,3 %) ei ollut lainkaan fibroosia tai se oli vähäistä (FT<0,32). FT-AT ei liittynyt ikään, painoon, BMI:hen ja muihin hoitoihin kuin OP: FT, pienempi 125 OP:lla hoidetulla naisella (mediaani 0,0490; 95 % CI 0,044-0,058) kuin hoitamattomilla (0,0659; 0,064-0,072; P = 0,01).

Diabeetikot (DI) Kirroosiin liittyvä kuolleisuus lisääntyy potilailla, joilla on insuliiniresistenssitekijöitä. Tyypin 2 diabeetikoilla (DI) verrattuna ei-DI-potilailla on suurempi riski sairastua alkoholittomaan rasvamaksasairauksiin (NAFLD) ja kuolla maksasyöpään.

Mukaan otettiin 411 peräkkäistä diabetesyksikössä havaittua DI:tä (HCV HBV neg), samoin kuin mahdollinen verenluovuttajien kontrolliryhmä (BD). FT suoritettiin sokeasti kaikille kliinisille tai biologisille tiedoille analyyttisten suositusten mukaisesti turvaalgoritmeilla, jotka mahdollistivat väärien negatiivisten (FN) ja positiivisten FT:n (FP) korkean riskin (HR) profiilin sulkemisen pois. Analyysissä käytettiin yksimuuttujavertailua sukupuolen, iän, alkoholinkulutuksen ja BMI:n sekä monimuuttujan logistisen regression perusteella.

DI:stä 53 % oli miehiä, keski-ikä 55 vuotta, 66 % DI tyyppi 2; 80 %:lla paastoglukoosi oli ≥6,1 mmol/l, 67 %:lla (257/382) glykohemoglobiini (glyHb) ≥7,5 %, 43 %:lla (164/382) kolesteroli ≥2,0 g/l, 29 %:lla (111/382) triglyseridioksidia 1,5 g/l, 50 %:lla oli BMI ≥27, 48 %:lla oli verenpainetauti, 72 %:lla ei ollut alkoholin käyttöä, 26 %:lla kulutus ≤50 g/d ja 2 %:lla >50 g/d. BD olivat nuorempia (36 vuotta), heillä oli alhaisempi BMI ja alkoholin kulutus oli samanlaista.

FT tunnisti F2F3F4:n 41/411:stä (10 %) DI:stä, mukaan lukien 16 F2, 12 F3 ja 13 F4, verrattuna ei yhtään F2F3F4:ää 925 BD:n joukossa (P < 0,0001).

DI-tyypin 2 joukossa 11 prosentilla oli F2F3F4 ja 2 prosentilla tyyppi 1 (p = 0,01). DI oli ainoa riippumaton merkittävä tekijä, joka liittyy F2F3F4:ään monimuuttujaregressioanalyysissä (P < 0,0001). Sen jälkeen kun poissuljettiin 93 DI:tä, joka ei täsmännyt BD:tä korkeamman iän vuoksi, F2F3F4:ää oli edelleen 8,8 % (28/318) DI:ssä ja 0 % BD:ssä (P < 0,0001). 41 DI F2F3F4:stä 22:lla ALT <50IU/L, 10 GGT:llä <50 IU/L, 10:llä molemmat normaalit, 19:llä molemmilla kohonneita ja 31:llä yksi. Vain 2 DI:llä oli selviä kliinis-biologisia kirroosin oireita.

Johtopäätös: FibroTestin arvioima pitkälle edenneen fibroosin esiintyvyys on erittäin korkea (10 %) diabeetikoilla, joita seurataan korkea-asteen keskuksessa. Tämä tutkimus viittaa vahvasti siihen, että ei-invasiiviset biomarkkerit voivat olla erittäin hyödyllisiä pitkälle edenneen fibroosin seulonnassa tyypin 2 diabeetikoilla maksakuolleisuuden estämiseksi.

Potilaat, joilla oli hyperlipemia (HL) Peräkkäistä HL-kohorttia (HCV, HBVneg) seurattiin prospektiivisesti lipidikeskuksessa ja seerumit (säilytetty -80 °C:ssa) analysoitiin retrospektiivisesti; Verenluovuttajien kontrolliryhmä (BD) otettiin mahdollisesti mukaan. FT suoritettiin sokeasti kaikille kliinisille tai biologisille tiedoille ja analyyttisten suositusten mukaisesti, mukaan lukien turvaalgoritmit, jotka mahdollistivat ääriarvojen ja korkean riskin väärien negatiivisten ja positiivisten (HR) sulkemisen pois.

Mukana oli yhteensä 2 834 HL:ää (51 % naisia, mediaani-ikä 49 vuotta); 83 %:lla oli kolesteroli > 200 mg/dl, 94 % LDL-C > 100 mg/dl, 21 % HDL-C > 70 mg/dl, 16 % triglyseridit > 200 mg/dl. 36 %:lla BMI >27, 32 %:lla insuliinia >10 mIU/ml, 39 %:lla verenpainetauti, 15 %:lla HOMA >3,8 ja 13,2 %:lla oli paastoglukoosi >6 mmol. GGT tai ALT olivat >50 IU/l 458 HL:ssä (24 %).

FT tunnisti F2F3F4:n 53/1909 HL:ssä (2,8 %), mukaan lukien 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 ja 4 F4 verrattuna ei (0 %) 925 BD:n joukossa (P < 0,0001).

53:sta F2F3F4:stä 42:lla oli ALT < 50 IU/L, 27 GGT < 50 IU/L, 24:llä molemmat normaalit, 8:lla molemmat kohonneita ja 29:llä ainakin yksi. Tekijät merkitsevästi (p<0,01) Fibroosiin liittyvät yksimuuttuja-analyysissä olivat korkeampi ikä, BMI, triglyseridit, urikemia, insulinemia ja alempi HDL-kolesteroli. Huumeiden ja alkoholin käyttö ei liittynyt fibroosiin. Monimuuttujalogistisessa regressiossa insuliini [todennäköisyyssuhde 43,7, CI (1,5; 61,0); P=0,001] oli merkittävin riskitekijä. F2F3F4:n esiintyvyys potilailla, joilla oli >10 mIU/ml insuliinia, oli 9,7 %.

Johtopäätös: FibroTestin arvioima pitkälle edenneen fibroosin esiintyvyys on korkea (2,8 %) HL:ssä, jota seuraa tertiaarisessa keskustassa. Tämä tutkimus viittaa vahvasti siihen, että ei-invasiiviset biomarkkerit voisivat olla erittäin hyödyllisiä pitkälle edenneen fibroosin seulonnassa korkean riskin ryhmissä, kuten hyperlikemiapotilailla maksakuolleisuuden estämiseksi.

Strategia mahdolliseksi edenneeksi fibroosiksi tunnistettujen koehenkilöiden hoitoon Kohortista vastaavat lääkärit antavat tiedot jokaisesta koehenkilöstä, jolla on mahdollisesti edennyt fibroosi. Näillä koehenkilöillä voisi olla rutiiniarvio edenneestä maksafibroosista, mukaan lukien elastometria (Fibroscan), joka on saatavilla vertailukeskuksessa (Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrièren hepatologian osasto) ja muut riippumattomat kirroosin merkit (ultraääni ja endoskopia).

Kalenteri Tämä projekti voidaan toteuttaa 3 vuodessa.

Tieteidenvälisyys Pitkälle edenneen fibroosin, steatoosin ja steatohepatiitin riskille altistuneen laajan väestön mukaan tämä hanke on mahdollinen vain, jos mukana on useita lääketieteen tieteenaloja.

Kuten taulukoissa 2 ja 3 kuvataan, tämä projekti sisältää neljä erilaista vertailukeskusta: Virushepatiittikeskus (Thierry Poynard), Diabeteskeskus (Andre Grimaldi), Lipidikeskus (Eric Bruckert), Alkoholikeskus (Sylvie Naveau), kaksi ehkäisykeskusta (CPAM) ja CDAG), yksi anestesiologian osasto (Pierre Coriat) ja yksi verensiirtoyksikkö (Anne Mercadier).

Omaperäisyys Ryhmällämme on nyt tilaisuus osoittaa tällaisen seulonnan toteutettavuus ensimmäistä kertaa maailmassa. Voimme tehdä sen uusien ei-invasiivisten biomarkkerien ja eri osallistujakeskuksissa konsultoivien koehenkilöiden suuren määrän ansiosta. Pitkälle edenneen fibroosin ja oireettoman kirroosin, steatoosin ja steatohepatiitin esiintyvyys selvitetään Ranskassa ja vastaavia tutkimuksia voitaisiin myöhemmin soveltaa muissa maissa.

"