LEVERFIBROSEPVALENS I FRANKRIKE (FIBROFRANCE)

"Dette er den første versjonen av FIBROFRANCE-prosjektet som ble lansert i 1997. Metoder Strategien som er valgt er å screene avansert fibrose hos flere grupper pasienter med ulike risikonivåer for å rekonstruere den franske prevalensen deretter. En nasjonal screening vil bli foreslått i henhold til identifiserte risikofaktorer.

Rasjonell og tidligere hypotese Det enkle rasjonelle konseptet er å screene pasienter før komplikasjoner av cirrhose. (Figur 1).

Figur 1: Fibroseprogresjon med fem påfølgende stadier: F0 ingen fibrose, F1 mild fibrose uten septa, F2 moderat fibrose med få septa, F3 alvorlig fibrose med mange septa, F4 cirrhose.

Avansert fibrose er definert ved tilstedeværelse av stadier F2-F3-F4. Målet med studien er å vise at screeningen er mulig på stadium F2 mange år før komplikasjoner. Fra tidligere modellering (figur 2) foreslo vi at en effektiv screening må starte rundt 40-årsalderen for flertallet av høyrisikogruppene og rundt 30 år gamle hos HIV-konfiserte pasienter.

Populasjon inkludert Fem hovedgrupper og 15 kohorter av ulike risikopopulasjoner vil bli inkludert. Fem grupper med høy risiko vil bli inkludert: pasienter med hepatitt C, B, store alkoholdrikkere og pasienter med metabolske risikofaktorer diabetikere og hyperlipemika. Disse populasjonene ble valgt fordi en blodprøve kan være lett tilgjengelig. Det høyere tallet vil tillate å rekonstruere den franske prevalensen ved å ta hensyn til hovedkarakteristikkene til de inkluderte (alder, kjønn, sosioøkonomisk status) og den kjente prevalensen av noen risikofaktorer (HBV- og HCV-prevalens, diabetes, hyperlipemi og forekomst av stordrikkere) .

Egenskaper ved forsøkspersoner og registrerte elementer Følgende karakteristika vil bli registrert i alle studier: alder, kjønn, høyrisikofaktor, fibrosestadium og aktivitetsgrad. I alle FibroFrance ANR-kohorter er følgende faktorer registrert og vil bli brukt i sensitivitetsanalysen av prevalensestimater: sosioøkonomisk status, kroppsmasseindeks, bostedsområde, alkoholforbruk, metabolske syndromfaktorer, kolesterol, triglyserider, glukose.

Alle data vil bli registrert anonymt med et kodenummer og deklarert til CNIL.

Endepunkter Hovedendepunktene er den franske prevalensen av avansert fibrose og skrumplever. Estimatene vil bli beregnet etter alder og kjønn justert på fravær eller tilstedeværelse av høyrisikofaktorer i den franske befolkningen. Ikke-høyrisikogruppen representerer i Frankrike 48 000 000 mennesker og høyrisikogruppen 12 000 000 personer. Ikke-høyrisikogruppen vil bli utledet fra estimatene i blodgivere, gratis screeningsenter og trygdesenter etter ekskludering av forsøkspersonene med høyrisikofaktorer som er vurdert i disse tre kohortene: stordrikkere, HBV, HIV, diabetes , hyperlipemi.

Det endelige målet for en nasjonal screening vil ta hensyn til den relative risikoen knyttet til den forutsagte steatose og steato-hepatitt. Estimater av steatose og steatohepatitt vil være sekundære endepunkter.

Biomarkører FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest vil bli utført i referanselaboratoriet (GHPS) ved å bruke de anbefalte preanalytiske og analytiske prosedyrene. Resultatene vil gi estimerte stadier og karakterer og hvis resultatprofilen er i fare for falske positive og negative. Alle pasienter med avansert fibrose identifisert med FibroTest vil bli kontaktet av Leverreferansesenteret for å organisere behandlingen. Elastometri (FibroScan) ultrasonografi vil bli utført for all avansert fibrose og endoskopi hvis skrumplever er forutsagt.

Statistisk analyse Prevalens vil uttrykkes som gjennomsnitt med 95 % konfidensintervall. Sensitivitetsanalyser vil bli utført for å vurdere virkningen av følgende faktorer på prevalensestimatene: sosioøkonomisk status, kroppsmasseindeks, bostedsområde, ikke-tungdrikkere (<50 g/dag), metabolske syndromfaktorer (ATP III-definisjon) i univariat og multivariat analyse ved bruk av multippel regresjonsanalyse, sammen med alder og kjønn.

Gjennomførbarheten av prosjektet har blitt sjekket hos pasienter med kronisk hepatitt C, B samt hos pasienter med alkoholisk og ikke-alkoholisk leversteatose (se Fibrosjyre i vedlegg for detaljer og referanser).

Risikoen for falsk positiv eller falsk negativ av FibroTest (FT) er også sjekket på store populasjoner av hepatitt C og hos blodgivere.

Disse studiene lar oss utvide screeningen til lokalsamfunnsbaserte populasjoner. Blodgivere (BD) Sikkerhetsalgoritmer (SA) ble brukt på tidspunktet for beregning av FT for å varsle brukere og korrigere en potensiell feil ved datainntasting for hver 6 FT-komponenter i forskjellige kohorter. Én SA1 oppdager unormale verdier (AV) utenfor 98 % persentilene. En annen SA2 oppdager HR-profil av falskt positivt (HR-FP) eller falskt negativt (HR-FN) serum, definert som et serum hvor bytte av én komponent med medianverdien til denne spesielle komponenten, er assosiert med en dramatisk endring i FT, større enn +0,30.

Totalt 954 blodgivere (HBV, HCV, HIV neg) ble prospektivt inkludert; BMI, daglig alkoholforbruk og behandling ble vurdert. FT ble utført på ferskt serum i henhold til analytiske anbefalinger.

Gjennomsnittlig alder for poeng var 50 år, 45 % kvinner. SA2 oppdaget 3 965 tester (5,05 %) med HR-profil. Den hyppigste AV observert var haptoglobin <0,12 g/L i 3 562 pts (4,53 %), men blant dem var det bare 614 HR-FP-tilfeller (0,78 %) mistenkt for hemolyse, hvor de andre komponentene ikke var samsvarende til fordel for betydelig fibrose. HR-FP på grunn av mulig Gilbert-syndrom ble observert i 921 (1,17%). Gjennomsnittlig alder for BD var 36 år, 49 % kvinner, BMI 23,4 kg/M2; 265 (28 %) mottok behandling: 125 (13 %) østro-progestativ (OP), 20 (2 %) hypolipemisk, 16 (2 %) antihistamin, 11 (1 %) skjoldbruskhormon, 11 benzodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD var totalt avholdende, 650 (68 %) fulle mindre enn 10 g, 101 mellom 10-50 g/dag og ingen var fulle mer. SA2 oppdaget 29 (3 %) HR-profil inkludert 9 Gilbert (0,9 %) og 4 HR-FP med hemolyseprofil (0,4 %). Blant de 925 tolkbare BD, var median FT 0,08 (område 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Ingen forsøkspersoner hadde alvorlig fibrose F3F4 eller F2, og 909 (98,3 %) hadde ingen eller minimal fibrose (FT<0,32). FT-AT var ikke assosiert med alder, vekt, BMI og andre behandlinger enn OP: FT, lavere hos 125 kvinner behandlet med OP (median 0,0490; 95 % KI 0,044-0,058) enn i ubehandlet (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01). Gjennomsnittlig alder for BD var 36 år, 49 % kvinner, BMI 23,4 kg/M2; 265 (28 %) mottok behandling: 125 (13 %) østro-progestativ (OP), 20 (2 %) hypolipemisk, 16 (2 %) antihistamin, 11 (1 %) skjoldbruskhormon, 11 benzodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD var totalt avholdende, 650 (68 %) fulle mindre enn 10 g, 101 mellom 10-50 g/dag og ingen var fulle mer. SA2 oppdaget 29 (3 %) HR-profil inkludert 9 Gilbert (0,9 %) og 4 HR-FP med hemolyseprofil (0,4 %). Blant de 925 tolkbare BD, var median FT 0,08 (område 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Ingen forsøkspersoner hadde alvorlig fibrose F3F4 eller F2, og 909 (98,3 %) hadde ingen eller minimal fibrose (FT<0,32). FT-AT var ikke assosiert med alder, vekt, BMI og andre behandlinger enn OP: FT, lavere hos 125 kvinner behandlet med OP (median 0,0490; 95 % KI 0,044-0,058) enn i ubehandlet (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01).

Diabetikere (DI) Dødeligheten relatert til cirrhose øker hos pasienter med insulinresistensfaktorer. Type 2 diabetespasienter (DI) vs ikke-DI har høyere risiko for ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) og leverkreftdød.

411 påfølgende DI sett i en diabetesenhet, (HCV HBV neg), ble prospektivt inkludert, samt en prospektiv kontrollgruppe av blodgivere (BD). FT ble utført blindt for alle kliniske eller biologiske data, i henhold til analytiske anbefalinger med sikkerhetsalgoritmer som tillater å ekskludere høyrisikoprofiler (HR) av falsk negativ (FN) og positiv FT (FP). Analyse brukte univariat sammenligning med BD matchet for kjønn, alder, alkoholforbruk og BMI, og multivariat logistisk regresjon.

Blant DI var 53 % menn, gjennomsnittsalder 55 år, 66 % DI type 2; 80 % hadde fastende glukose ≥6,1 mmol/L, 67 % (257/382) hadde glykohemoglobin (glyHb) ≥7,5 %, 43 % (164/382) kolesterol ≥2,0 g/l, 29 % (111/382) 1,5 g/l, 50 % hadde BMI ≥27, 48 % hadde arteriell hypertensjon, 72 % hadde ikke alkoholforbruk, 26 % hadde et forbruk ≤50 g/d og 2 % >50 g/d. BD var yngre (36 år), hadde lavere BMI og alkoholforbruket var likt.

F2F3F4 ble identifisert av FT i 41/411 (10%) av DI, inkludert 16 F2, 12 F3 og 13 F4, vs ingen F2F3F4 blant 925 BD (P<0,0001).

Blant DI type 2 hadde 11 % F2F3F4 vs 2 % type 1 (p=0,01). DI var den eneste uavhengige signifikante faktoren assosiert med F2F3F4 i multivariat regresjonsanalyse (P<0,0001). Etter ekskludering av 93 DI som ikke samsvarte på grunn av høyere alder enn BD, var det fortsatt 8,8 % (28/318) F2F3F4 i DI versus 0 % i BD (P<0,0001). Blant de 41 DI F2F3F4 hadde 22 ALT<50IU/L, 10 GGT <50 IU/L, 10 begge normale, 19 begge forhøyet og 31 en. Bare 2 DI hadde tydelige klinisk-biologiske tegn på skrumplever.

Konklusjon: Prevalensen av avansert fibrose, estimert av FibroTest, er svært høy (10 %) hos diabetikere som følges på et tertiærsenter. Denne studien antyder sterkt at ikke-invasive biomarkører kan være svært nyttige for screening av avansert fibrose hos type 2 diabetespasienter for å forhindre leverdødelighet.

Pasienter med hyperlipemi (HL) En påfølgende kohort av HL, (HCV,HBVneg), ble prospektivt fulgt i et lipidsenter og sera (lagret ved -80) ble retrospektivt analysert; en kontrollgruppe av blodgivere (BD) ble prospektivt inkludert. FT ble utført blindt for alle kliniske eller biologiske data, og i henhold til analytiske anbefalinger inkludert sikkerhetsalgoritmer som tillot å ekskludere ekstreme verdier og høyrisikoprofiler for falsk negative og positive (HR).

Totalt 2 834 HL ble inkludert (51 % kvinner, medianalder 49 år); 83 % hadde kolesterol >200mg/dl, 94% LDL-C >100mg/dl, 21% HDL-C >70mg/dl, 16% triglyserider >200mg/dl. 36% BMI >27, 32% insulin >10mIU/ml, 39% arteriell hypertensjon, 15% HOMA >3,8 og 13,2% hadde fastende glukose >6mmol. GGT eller ALT var >50 IE/L i 458 HL (24%).

F2F3F4 ble identifisert av FT i 53/1909 (2,8 %) HL, inkludert 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 og 4 F4 mot ingen (0 %) blant 925 BD (P<0,0001).

Blant de 53 F2F3F4 hadde 42 ALT<50IU/L, 27 GGT <50 IU/L, 24 begge normale, 8 begge forhøyet og 29 minst én. Faktorer signifikant (p<0,01) assosiert med fibrose i univariat analyse var høyere alder, BMI, triglyserider, urikemi, insulinemi og lavere HDL-kolesterol. Narkotika og alkoholforbruk var ikke assosiert med fibrose. I multivariat logistisk regresjon insulin [oddsforhold 43,7, KI (1,5; 61,0); P=0,001] var den mest signifikante risikofaktoren. Hos pasienter med insulinemi >10mIU/ml var prevalensen av F2F3F4 9,7 %.

Konklusjon: Prevalensen av avansert fibrose estimert ved FibroTest er høy (2,8 %) i HL fulgt i et tertiært senter. Denne studien antyder sterkt at ikke-invasive biomarkører kan være svært nyttige for screening av avansert fibrose i høyrisikogrupper som hyperlipemiske pasienter for å forhindre leverdødelighet.

Strategi for håndtering av forsøkspersoner identifisert som mulig avansert fibrose For hvert individ med mulig avansert fibrose vil det gis informasjon fra kohortens ansvarlige leger. Disse forsøkspersonene kan ha rutinemessig vurdering av avansert leverfibrose, inkludert elastometri (Fibroscan) tilgjengelig i referansesenteret (hepatologisk avdeling ved Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) og de andre uavhengige tegnene på skrumplever (ultrasonografi og endoskopi).

Kalender Dette prosjektet kan gjennomføres på 3 år.

Tverrfaglighet I følge den brede populasjonen som er utsatt for risiko for avansert fibrose, steatose og steatohepatitt, er dette prosjektet kun mulig dersom flere medisinske disipliner er involvert.

Som beskrevet i tabell 2 og 3 involverer dette prosjektet fire forskjellige referansesentre: Viral hepatittsenter (Thierry Poynard), Diabetessenter (Andre Grimaldi), Lipidsenter (Eric Bruckert), Alkoholsenter (Sylvie Naveau), to forebyggingssentre (CPAM) og CDAG), en anestesiologisk avdeling (Pierre Coriat) og en transfusjonsenhet (Anne Mercadier).

Originalitet Vår gruppe har nå muligheten til å demonstrere gjennomførbarheten av en slik screening for første gang i verden. Vi kan gjøre det på grunn av de nye ikke-invasive biomarkørene og det store antallet fag som konsulterer i de forskjellige deltakende sentrene. Prevalensen av avansert fibrose og asymptomatisk cirrhose, steatose og steatohepatitt vil bli etablert i Frankrike, og lignende studier kan deretter brukes i andre land.

"