LEVERFIBROS PREVALENS I FRANKRIKE (FIBROFRANCE)

"Detta är den första versionen av FIBROFRANCE-projektet som startade 1997. Metoder Strategin som valts är att screena avancerad fibros hos flera grupper av patienter med olika risknivåer för att därefter rekonstruera den franska prevalensen. En nationell screening kommer att föreslås enligt de identifierade riskfaktorerna.

Rationell och tidigare hypotes Det enkla rationella konceptet är att screena patienter före komplikationer av cirros. (Figur 1).

Figur 1: Fibrosprogression med fem på varandra följande stadier: F0 ingen fibros, F1 mild fibros utan septa, F2 måttlig fibros med få septa, F3 svår fibros med många septa, F4 cirros.

Avancerad fibros definieras av närvaron av stadierna F2-F3-F4. Syftet med studien är att visa att screeningen är möjlig i stadium F2 många år före komplikationer. Från tidigare modellering (Figur 2) föreslog vi att en effektiv screening måste starta runt 40 års ålder för majoriteten av högriskgruppen och runt 30 år gamla hos HIV-saminfekterade patienter.

Population inkluderad Fem stora grupper och 15 kohorter av olika populationer i riskzonen kommer att inkluderas. Fem grupper med hög risk kommer att inkluderas: patienter med hepatit C, B, alkoholkonsumenter och patienter med metabola riskfaktorer diabetiker och hyperlipemiker. Dessa populationer valdes eftersom ett blodprov kan vara lätt tillgängligt. Det högre antalet gör det möjligt att rekonstruera den franska prevalensen med hänsyn till de viktigaste egenskaperna hos de inkluderade försökspersonerna (ålder, kön, socioekonomisk status) och den kända prevalensen av vissa riskfaktorer (HBV- och HCV-prevalens, diabetes, hyperlipemi och förekomst av storkonsumenter) .

Egenskaper för försökspersoner och registrerade föremål Följande egenskaper kommer att registreras i alla studier: ålder, kön, högriskfaktor, fibrosstadium och aktivitetsgrad. I alla FibroFrance ANR-kohorter registreras följande faktorer och kommer att användas i känslighetsanalysen av prevalensuppskattningar: socioekonomisk status, body mass index, bostadsområde, alkoholkonsumtion, metabola syndromfaktorer, kolesterol, triglycerider, glukos.

All data kommer att registreras anonymt med ett kodnummer och deklareras till CNIL.

Endpoints De viktigaste endpoints är den franska prevalensen av avancerad fibros och cirros. Uppskattningarna kommer att beräknas efter ålder och kön justerade på frånvaro eller närvaro av högriskfaktorer i den franska befolkningen. Icke-högriskgruppen representerar i Frankrike 48 000 000 personer och högriskgruppen 12 000 000 personer. Den icke-högriskgruppen kommer att härledas från uppskattningarna från blodgivare, gratis screeningcenter och socialförsäkringscenter efter uteslutning av försökspersoner med högriskfaktorer som bedöms i dessa tre kohorter: storkonsumenter, HBV, HIV, diabetes hyperlipemi.

Det slutliga målet för en nationell screening kommer att ta hänsyn till de relativa riskerna som tillskrivs den förutspådda steatosen och steato-hepatit. Uppskattningar av steatos och steatohepatit kommer att vara sekundära endpoints.

Biomarkörer FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest kommer att utföras i referenslaboratoriet (GHPS) med de rekommenderade föranalytiska och analytiska procedurerna. Resultaten kommer att ge de uppskattade stadierna och betygen och om resultatprofilen riskerar att bli falska positiva och negativa. Alla patienter med avancerad fibros som identifierats med FibroTest kommer att kontaktas av leverreferenscentret för att organisera hanteringen. Elastometri (FibroScan) ultraljud kommer att utföras för all avancerad fibros och endoskopi om cirros förutsägs.

Statistisk analys Prevalensen kommer att uttryckas som medelvärde med 95 % konfidensintervall. Känslighetsanalyser kommer att utföras för att bedöma effekten av följande faktorer på prevalensuppskattningarna: socioekonomisk status, kroppsmassaindex, bostadsområde, alkoholkonsumenter (<50 g/dag), metabola syndromfaktorer (ATP III definition) i univariat och multivariat analys med multipel regressionsanalys, tillsammans med ålder och kön.

Genomförbarheten av projektet har kontrollerats hos patienter med kronisk hepatit C, B samt hos patienter med alkoholisk och icke-alkoholisk leversteatos (se Fibroschyr i bilagan för detaljer och referenser).

Risken för falskt positivt eller falskt negativt av FibroTest (FT) har även kontrollerats på stora populationer av hepatit C och hos blodgivare.

Dessa studier tillåter oss att utöka screeningen till samhällsbaserade befolkningar. Blodgivare (BD) Säkerhetsalgoritmer (SA) användes vid tidpunkten för beräkning av FT för att varna användare och korrigera ett potentiellt fel vid datainmatning för varje 6 FT-komponent i olika kohorter. En SA1 upptäcker onormala värden (AV) utanför 98%-percentilerna. En annan SA2 upptäcker HR-profilen för falskt positivt (HR-FP) eller falskt negativt (HR-FN) serum, definierat som ett serum för vilket bytet av en komponent med medianvärdet för denna speciella komponent är associerat med en dramatisk förändring i FT, större än +0,30.

Totalt 954 blodgivare (HBV, HCV, HIV neg) inkluderades prospektivt; BMI, daglig alkoholkonsumtion och behandling utvärderades. FT utfördes på färskt serum enligt analytiska rekommendationer.

Medelåldern för poäng var 50 år, 45% kvinnor. SA2 upptäckte 3 965 tester (5,05 %) med HR-profil. Den vanligaste AV som observerades var haptoglobin <0,12 g/L i 3 562 poäng (4,53 %), men bland dem fanns endast 614 HR-FP-fall (0,78 %) misstänkta för hemolys, för vilka de övriga komponenterna inte överensstämde till förmån för betydande fibros. HR-FP på grund av eventuellt Gilbert-syndrom observerades i 921 (1,17%). Medelåldern för BD var 36 år, 49 % kvinnor, BMI 23,4 Kg/M2; 265 (28 %) fick behandling: 125 (13 %) östrogen-progestativ (OP), 20 (2 %) hypolipemiant, 16 (2 %) antihistamin, 11 (1 %) sköldkörtelhormon, 11 bensodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD var helt abstinenta, 650 (68 %) drack mindre än 10 g, 101 mellan 10-50 g/dag och ingen druckit mer. SA2 upptäckte 29 (3 %) HR-profil inklusive 9 Gilbert (0,9 %) och 4 HR-FP med hemolysprofil (0,4 %). Bland de 925 tolkbara BD var median FT 0,08 (intervall 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Inga försökspersoner hade svår fibros F3F4 eller F2, och 909 (98,3%) hade ingen eller minimal fibros (FT<0,32). FT-AT var inte associerat med ålder, vikt, BMI och andra behandlingar än OP: FT, lägre hos 125 kvinnor som behandlades med OP (median 0,0490; 95 % CI 0,044-0,058) än i obehandlade (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01). Medelåldern för BD var 36 år, 49 % kvinnor, BMI 23,4 Kg/M2; 265 (28 %) fick behandling: 125 (13 %) östrogen-progestativ (OP), 20 (2 %) hypolipemiant, 16 (2 %) antihistamin, 11 (1 %) sköldkörtelhormon, 11 bensodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD var helt abstinenta, 650 (68 %) drack mindre än 10 g, 101 mellan 10-50 g/dag och ingen druckit mer. SA2 upptäckte 29 (3 %) HR-profil inklusive 9 Gilbert (0,9 %) och 4 HR-FP med hemolysprofil (0,4 %). Bland de 925 tolkbara BD var median FT 0,08 (intervall 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Inga försökspersoner hade svår fibros F3F4 eller F2, och 909 (98,3%) hade ingen eller minimal fibros (FT<0,32). FT-AT var inte associerat med ålder, vikt, BMI och andra behandlingar än OP: FT, lägre hos 125 kvinnor som behandlades med OP (median 0,0490; 95 % CI 0,044-0,058) än i obehandlade (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01).

Diabetiker (DI) Dödligheten relaterad till cirros ökar hos patienter med insulinresistensfaktorer. Typ 2-diabetespatienter (DI) jämfört med icke-DI har högre risk för icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) och levercancerdöd.

411 konsekutiv DI som setts på en diabetesenhet, (HCV HBV neg), inkluderades prospektivt, liksom en prospektiv kontrollgrupp av blodgivare (BD). FT utfördes blint för alla kliniska eller biologiska data, enligt analytiska rekommendationer med säkerhetsalgoritmer som tillåter att utesluta högriskprofiler (HR) av falskt negativ (FN) och positiv FT (FP). Analysen använde univariat jämförelse med BD matchad för kön, ålder, alkoholkonsumtion och BMI, och multivariat logistisk regression.

Bland DI var 53 % män, medelålder 55 år, 66 % DI typ 2; 80 % hade fasteglukos ≥6,1 mmol/L, 67 % (257/382) hade glykohemoglobin (glyHb) ≥7,5 %, 43 % (164/382) kolesterol ≥2,0 g/L, 29 % (111/382) glycerider) 1,5 g/L, 50 % hade BMI ≥27, 48 % hade arteriell hypertoni, 72 % hade ingen alkoholkonsumtion, 26 % hade en konsumtion ≤50 g/d och 2 % >50 g/d. BD var yngre (36 år), hade lägre BMI och alkoholkonsumtionen var liknande.

F2F3F4 identifierades av FT i 41/411 (10%) av DI, inklusive 16 F2, 12 F3 och 13 F4, jämfört med ingen F2F3F4 bland 925 BD (P<0,0001).

Bland DI typ 2 hade 11 % F2F3F4 mot 2 % typ 1 (p=0,01). DI var den enda oberoende signifikanta faktorn associerad med F2F3F4 i multivariat regressionsanalys (P<0,0001). Efter uteslutning av 93 DI som inte matchades på grund av högre ålder än BD, fanns det fortfarande 8,8 % (28/318) F2F3F4 i DI jämfört med 0 % i BD (P<0,0001). Bland de 41 DI F2F3F4 hade 22 ALT<50IU/L, 10 GGT <50 IU/L, 10 båda normala, 19 båda förhöjda och 31 en. Endast 2 DI hade tydliga kliniska-biologiska tecken på cirros.

Slutsats: Prevalensen av avancerad fibros, uppskattad av FibroTest, är mycket hög (10%) hos diabetespatienter som följs på ett tertiärt center. Denna studie tyder starkt på att icke-invasiva biomarkörer kan vara mycket användbara för screening av avancerad fibros hos typ 2-diabetespatienter för att förhindra leverdödlighet.

Patienter med hyperlipemi (HL) En konsekutiv kohort av HL, (HCV,HBVneg), följdes prospektivt i ett lipidcenter och sera (lagrade vid -80) analyserades retrospektivt; en kontrollgrupp av blodgivare (BD) inkluderades prospektivt. FT utfördes blint för alla kliniska eller biologiska data, och enligt analytiska rekommendationer inklusive säkerhetsalgoritmer som tillåter att exkludera extrema värden och högriskprofiler av falskt negativt och positivt (HR).

Totalt 2 834 HL inkluderades (51 % kvinnor, medianålder 49 år); 83% hade kolesterol >200mg/dl, 94% LDL-C >100mg/dl, 21% HDL-C >70mg/dl, 16% triglycerider >200mg/dl. 36% BMI >27, 32% insulin >10mIU/ml, 39% arteriell hypertoni, 15% HOMA >3,8 och 13,2% hade fasteglukos >6mmol. GGT eller ALT var >50 IE/L i 458 HL (24%).

F2F3F4 identifierades av FT i 53/1909 (2,8%) HL, inklusive 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 och 4 F4 mot ingen (0%) bland 925 BD (P<0,0001).

Bland de 53 F2F3F4 hade 42 ALT<50IU/L, 27 GGT <50 IU/L, 24 båda normala, 8 båda förhöjda och 29 minst en. Faktorer signifikant (p<0,01) associerade med fibros i univariat analys var högre ålder, BMI, triglycerider, urikemi, insulinemi och lägre HDL-kolesterol. Droger och alkoholkonsumtion var inte associerade med fibros. I multivariat logistisk regression insulin [oddsförhållande 43,7, CI (1,5; 61,0); P=0,001] var den mest signifikanta riskfaktorn. Hos patienter med insulinemi >10 mIU/ml var prevalensen av F2F3F4 9,7 %.

Slutsats: Prevalensen av avancerad fibros uppskattad av FibroTest är hög (2,8%) i HL följt på ett tertiärt center. Denna studie tyder starkt på att icke-invasiva biomarkörer kan vara mycket användbara för screening av avancerad fibros i högriskgrupper som hyperlipemiska patienter för att förhindra leverdödlighet.

Strategi för hantering av patienter som identifierats som möjliga avancerad fibros För varje försöksperson med möjlig avancerad fibros kommer information att ges av kohortens ansvariga läkare. Dessa försökspersoner kan ha rutinmässig bedömning av avancerad leverfibros, inklusive elastometri (Fibroscan) som finns tillgänglig i referenscentret (hepatologiska avdelningen vid Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) och de andra oberoende tecknen på cirros (ultraljud och endoskopi).

Kalender Detta projekt kan genomföras på 3 år.

Tvärvetenskap Enligt den breda befolkningen som är utsatt för risken för avancerad fibros, steatos och steatohepatit är detta projekt endast möjligt om flera medicinska discipliner är involverade.

Som beskrivs i tabell 2 och 3 involverar detta projekt fyra olika referenscentra: Viral Hepatit Center (Thierry Poynard), Diabetes Center (Andre Grimaldi), Lipid Center (Eric Bruckert), Alcoholic Center (Sylvie Naveau), två Prevention Centers (CPAM) och CDAG), en anestesiologisk avdelning (Pierre Coriat) och en transfusionsenhet (Anne Mercadier).

Originalitet Vår grupp har nu möjlighet att visa genomförbarheten av en sådan screening för första gången i världen. Vi kan göra det på grund av de nya icke-invasiva biomarkörerna och det stora antalet ämnen som konsulterar i de olika deltagande centra. Prevalensen av avancerad fibros och asymtomatisk cirros, steatos och steatohepatit kommer att fastställas i Frankrike och liknande studier kan därefter tillämpas i andra länder.

"