PRÉVALENCE DE LA FIBROSE HÉPATIQUE EN FRANCE (FIBROFRANCE)

« Il s'agit de la version initiale du projet FIBROFRANCE qui a débuté en 1997. Méthodes La stratégie choisie est de dépister la fibrose avancée dans plusieurs groupes de patients présentant des niveaux de risque différents afin de reconstituer ensuite la prévalence française. Un dépistage national sera proposé en fonction des facteurs de risque identifiés.

Hypothèse rationnelle et a priori Le concept rationnel simple est de dépister les patients avant les complications de la cirrhose. (Figure 1).

Figure 1 : Progression de la fibrose avec cinq stades consécutifs : F0 pas de fibrose, F1 fibrose légère sans septa, F2 fibrose modérée avec peu de septa, F3 fibrose sévère avec plusieurs septa, F4 cirrhose.

La fibrose avancée est définie par la présence des stades F2-F3-F4. Le but de l'étude est de démontrer que le dépistage est possible au stade F2 plusieurs années avant les complications. À partir de la modélisation précédente (Figure 2), nous avons suggéré qu'un dépistage efficace doit commencer vers l'âge de 40 ans pour la majorité des groupes à haut risque et vers 30 ans chez les patients co-infectés par le VIH.

Population incluse Cinq grands groupes et 15 cohortes de différentes populations à risque seront inclus. Cinq groupes à haut risque seront inclus : les patients atteints d'hépatite C, B, les gros buveurs d'alcool et les patients présentant des facteurs de risque métaboliques diabétiques et hyperlipémiques. Ces populations ont été choisies parce qu'un échantillon de sang peut être facilement disponible. Le chiffre le plus élevé permettra de reconstituer la prévalence française en tenant compte des caractéristiques majeures des sujets inclus (âge, sexe, statut socio-économique) et de la prévalence connue de certains facteurs de risque (prévalence VHB et VHC, diabète, hyperlipémie et prévalence des gros buveurs) .

Caractéristiques des sujets et éléments enregistrés Les caractéristiques suivantes seront enregistrées dans toutes les études : âge, sexe, facteur de risque élevé, stade de fibrose et degré d'activité. Dans toutes les cohortes ANR de FibroFrance, les facteurs suivants sont enregistrés et seront utilisés dans l'analyse de sensibilité des estimations de prévalence : statut socio-économique, indice de masse corporelle, zone de résidence, consommation d'alcool, facteurs du syndrome métabolique, cholestérol, triglycérides, glucose.

Toutes les données seront enregistrées de manière anonyme avec un numéro de code et déclarées à la CNIL.

Critères de jugement Les principaux critères de jugement sont la prévalence française de la fibrose avancée et de la cirrhose. Les estimations seront calculées en fonction de l'âge et du sexe ajustées sur l'absence ou la présence de facteurs de risque élevés dans la population française. Le groupe non à risque représente en France 48 000 000 de personnes et le groupe à haut risque 12 000 000 de personnes. Le groupe non à haut risque sera issu des estimations chez les donneurs de sang, centre de dépistage gratuit et centre de sécurité sociale après exclusion des sujets à haut risque qui sont évalués dans ces trois cohortes : gros buveurs, VHB, VIH, diabète , hyperlipémie.

L'objectif final d'un dépistage national tiendra compte des risques relatifs attribués à la stéatose et à la stéato-hépatite prédites. Les estimations de la stéatose et de la stéatohépatite seront des critères d'évaluation secondaires.

Les biomarqueurs FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest seront effectués dans le laboratoire de référence (GHPS) en utilisant les procédures pré-analytiques et analytiques recommandées. Les résultats fourniront les stades et les notes estimés et si le profil des résultats présente un risque de faux positifs et négatifs. Tous les patients atteints de fibrose avancée identifiés au FibroTest seront contactés par le centre de référence du foie pour organiser la prise en charge. Une échographie d'élastométrie (FibroScan) sera réalisée pour toute fibrose avancée et une endoscopie si une cirrhose est prédite.

Analyse statistique La prévalence sera exprimée sous forme de moyenne avec un intervalle de confiance à 95 %. Des analyses de sensibilité seront effectuées pour évaluer l'impact des facteurs suivants sur les estimations de la prévalence : statut socio-économique, indice de masse corporelle, lieu de résidence, buveurs non excessifs (< 50 g/jour), facteurs de syndrome métabolique (définition ATP III) dans analyse univariée et multivariée utilisant une analyse de régression multiple, avec l'âge et le sexe.

La faisabilité du projet a été vérifiée chez des patients atteints d'hépatite chronique C, B ainsi que chez des patients atteints de stéatose hépatique alcoolique et non alcoolique (voir Fibrochure en annexe pour détails et références).

Le risque de faux positif ou de faux négatif du FibroTest (FT), a également été vérifié sur de larges populations d'hépatite C et chez des donneurs de sang.

Ces études nous permettent d'étendre le dépistage aux populations communautaires. Donneurs de sang (BD) Des algorithmes de sécurité (SA) ont été utilisés au moment du calcul du FT pour alerter les utilisateurs et corriger une erreur potentielle de saisie des données pour chacune des 6 composantes du FT dans différentes cohortes. Un SA1 détecte des valeurs anormales (AV) en dehors des centiles à 98 %. Un autre SA2 détecte, le profil HR du sérum faux positif (HR-FP) ou faux négatif (HR-FN), défini comme un sérum pour lequel le changement d'un composant par la valeur médiane de ce composant particulier, est associé à un changement spectaculaire dans le FT, supérieur à +0,30.

Un total de 954 donneurs de sang (VHB, VHC, VIH négatif) ont été prospectivement inclus ; L'IMC, la consommation quotidienne d'alcool et le traitement ont été évalués. Le FT a été réalisé sur sérum frais selon les recommandations analytiques.

L'âge moyen des pts était de 50 ans, 45 % de femmes. SA2 a détecté 3 965 tests (5,05 %) avec profil HR. L'AV le plus fréquemment observé était l'haptoglobine <0,12 g/L chez 3 562 pts (4,53%), mais parmi eux il n'y avait que 614 cas HR-FP (0,78%) suspects d'hémolyse, pour lesquels les autres composants n'étaient pas concordants en faveur de fibrose importante. Une HR-FP due à un éventuel syndrome de Gilbert a été observée chez 921 (1,17 %). L'âge moyen des BD était de 36 ans, 49 % de femmes, IMC de 23,4 kg/m2 ; 265 (28%) ont reçu un traitement : 125 (13%) oestro-progestatifs (OP), 20 (2%) hypolipémiants, 16 (2%) anti-histaminiques, 11 (1%) hormone thyroïdienne, 11 benzodiazépines (1%) ; 203 (21%) BD étaient totalement abstinents, 650 (68%) buvaient moins de 10g, 101 entre 10-50g/jour et aucun bu plus. SA2 a détecté 29 (3%) profil HR dont 9 Gilbert (0,9%) et 4 HR-FP avec profil hémolyse (0,4%). Parmi les 925 BD interprétables, le FT médian était de 0,08 (intervalle 0,01-0,46), À 0,06 (0,01-0,66). Aucun sujet n'avait de fibrose sévère F3F4 ou F2, et 909 (98,3 %) n'avaient aucune fibrose ou une fibrose minime (FT < 0,32). Les FT-AT n'étaient pas associés à l'âge, au poids, à l'IMC et aux traitements autres que l'OP : FT, plus faible chez 125 femmes traitées par l'OP (médiane 0,0490 ; IC à 95 % 0,044-0,058) que chez les non traités (0,0659 ; 0,064-0,072 ; P=0,01). L'âge moyen des BD était de 36 ans, 49 % de femmes, IMC de 23,4 kg/m2 ; 265 (28%) ont reçu un traitement : 125 (13%) oestro-progestatifs (OP), 20 (2%) hypolipémiants, 16 (2%) anti-histaminiques, 11 (1%) hormone thyroïdienne, 11 benzodiazépines (1%) ; 203 (21%) BD étaient totalement abstinents, 650 (68%) buvaient moins de 10g, 101 entre 10-50g/jour et aucun bu plus. SA2 a détecté 29 (3%) profil HR dont 9 Gilbert (0,9%) et 4 HR-FP avec profil hémolyse (0,4%). Parmi les 925 BD interprétables, le FT médian était de 0,08 (intervalle 0,01-0,46), À 0,06 (0,01-0,66). Aucun sujet n'avait de fibrose sévère F3F4 ou F2, et 909 (98,3 %) n'avaient aucune fibrose ou une fibrose minime (FT < 0,32). Les FT-AT n'étaient pas associés à l'âge, au poids, à l'IMC et aux traitements autres que l'OP : FT, plus faible chez 125 femmes traitées par l'OP (médiane 0,0490 ; IC à 95 % 0,044-0,058) que chez les non traités (0,0659 ; 0,064-0,072 ; P=0,01).

Diabétiques (DI) La mortalité liée à la cirrhose est en augmentation chez les patients présentant des facteurs d'insulino-résistance. Les patients diabétiques de type 2 (DI) par rapport aux non-DI ont un risque plus élevé de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et de décès par cancer du foie.

411 ID consécutifs vus dans une unité de diabète (VHC VHB négatif) ont été inclus de manière prospective, ainsi qu'un groupe témoin prospectif de donneurs de sang (BD). Le FT a été réalisé en aveugle à toute donnée clinique ou biologique, selon les recommandations analytiques avec des algorithmes de sécurité permettant d'exclure les profils à haut risque (HR) de faux négatif (FN) et de FT positif (FP). L'analyse a utilisé une comparaison univariée avec un BD apparié pour le sexe, l'âge, la consommation d'alcool et l'IMC, et une régression logistique multivariée.

Parmi les ID, 53 % étaient des hommes, âge moyen 55 ans, 66 % ID de type 2 ; 80 % avaient une glycémie à jeun ≥ 6,1 mmol/L, 67 % (257/382) avaient une glycohémoglobine (glyHb) ≥ 7,5 %, 43 % (164/382) un cholestérol ≥ 2,0 g/L, 29 % (111/382) des triglycérides ≥ 1,5 g/L, 50 % avaient un IMC ≥ 27, 48 % avaient une hypertension artérielle, 72 % n'avaient pas de consommation d'alcool, 26 % une consommation ≤ 50 g/j et 2 % > 50 g/j. Les BD étaient plus jeunes (36 ans), avaient un IMC inférieur et la consommation d'alcool était similaire.

Les F2F3F4 ont été identifiés par FT dans 41/411 (10%) des DI, dont 16 F2, 12 F3 et 13 F4, contre aucun F2F3F4 parmi les 925 BD (P<0,0001).

Parmi les ID de type 2, 11 % avaient F2F3F4 contre 2 % de type 1 (p = 0,01). DI était le seul facteur significatif indépendant associé à F2F3F4 dans l'analyse de régression multivariée (P <0,0001). Après exclusion de 93 DI non appariés en raison d'un âge supérieur à BD, il y avait encore 8,8 % (28/318) F2F3F4 dans DI contre 0 % dans BD (P<0,0001). Parmi les 41 DI F2F3F4, 22 avaient ALT < 50 UI/L, 10 GGT < 50 UI/L, 10 tous les deux normaux, 19 tous les deux élevés et 31 un. Seuls 2 DI présentaient des signes clinico-biologiques manifestes de cirrhose.

Conclusion : La prévalence de la fibrose avancée, estimée par le FibroTest, est très élevée (10 %) chez les patients diabétiques suivis en centre tertiaire. Cette étude suggère fortement que les biomarqueurs non invasifs pourraient être très utiles pour le dépistage de la fibrose avancée chez les patients diabétiques de type 2 afin de prévenir la mortalité hépatique.

Patients avec hyperlipémie (HL) Une cohorte consécutive de HL, (HCV,HBVneg), a été suivie prospectivement dans un centre lipidique et les sérums (stockés à -80) ont été analysés rétrospectivement ; un groupe témoin de donneurs de sang (BD) a été prospectivement inclus. Le FT a été réalisé en aveugle à toute donnée clinique ou biologique, et selon des recommandations analytiques incluant des algorithmes de sécurité permettant d'exclure les valeurs extrêmes et les profils à haut risque de faux négatif et positif (HR).

Un total de 2 834 HL ont été inclus (51 % de femmes, âge médian 49 ans) ; 83 % avaient un cholestérol > 200 mg/dl, 94 % LDL-C > 100 mg/dl, 21 % HDL-C > 70 mg/dl, 16 % triglycérides > 200 mg/dl. 36 % IMC > 27, 32 % insuline > 10 mUI/ml, 39 % hypertension artérielle, 15 % HOMA > 3,8 et 13,2 % avaient une glycémie à jeun > 6 mmol. GGT ou ALT étaient > 50 UI/L dans 458 HL (24 %).

Les F2F3F4 ont été identifiés par FT dans 53/1909 (2,8%) LH, dont 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 et 4 F4 versus aucun (0%) parmi les 925 BD (P<0,0001).

Parmi les 53 F2F3F4, 42 avaient ALT < 50 UI/L, 27 GGT < 50 UI/L, 24 tous les deux normaux, 8 tous les deux élevés et 29 au moins un. Facteurs significatifs (p<0,01) associés à la fibrose en analyse univariée étaient un âge plus élevé, un IMC, des triglycérides, une uricémie, une insulinémie et un cholestérol HDL plus bas. La consommation de drogues et d'alcool n'était pas associée à la fibrose. Dans l'insuline de régression logistique multivariée [Odds ratio 43,7, IC (1,5 ; 61,0) ; P = 0,001] était le facteur de risque le plus important. Chez les patients ayant une insulinémie > 10 mUI/ml, la prévalence de F2F3F4 était de 9,7 %.

Conclusion : La prévalence de la fibrose avancée estimée par le FibroTest, est élevée (2,8 %) dans les LH suivis en centre tertiaire. Cette étude suggère fortement que les biomarqueurs non invasifs pourraient être très utiles pour le dépistage de la fibrose avancée dans les groupes à haut risque tels que les patients hyperlipémiques afin de prévenir la mortalité hépatique.

Stratégie de prise en charge des sujets identifiés comme présentant une fibrose avancée possible Pour chaque sujet présentant une fibrose avancée possible, une information sera donnée par les médecins responsables de la cohorte. Ces sujets pourront bénéficier du bilan de routine d'une fibrose hépatique avancée, incluant l'élastométrie (Fibroscan) disponible au centre de référence (Service d'Hépatologie du Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) et les autres signes indépendants de cirrhose (échographie et endoscopie).

Calendrier Ce projet peut être mené en 3 ans.

Interdisciplinarité Compte tenu de l'importante population exposée au risque de fibrose avancée, de stéatose et de stéatohépatite, ce projet n'est possible que si plusieurs disciplines médicales sont impliquées.

Comme décrit dans les tableaux 2 et 3, ce projet implique quatre centres de référence différents : Centre des Hépatites Virales (Thierry Poynard), Centre du Diabète (André Grimaldi), Centre Lipidique (Eric Bruckert), Centre Alcoolique (Sylvie Naveau), deux Centres de Prévention (CPAM et CDAG), un service d'Anesthésiologie (Pierre Coriat) et un Service de Transfusion (Anne Mercadier).

Originalité Notre groupe a maintenant l'opportunité de démontrer la faisabilité d'un tel dépistage pour la première fois au monde. Nous pouvons le faire grâce aux nouveaux biomarqueurs non invasifs et au grand nombre de sujets consultant dans les différents centres participants. La prévalence de la fibrose avancée et de la cirrhose asymptomatique, de la stéatose et de la stéatohépatite sera établie en France et des études similaires pourront par la suite être appliquées dans d'autres pays.

"