フランスにおける肝線維症の有病率 (FIBROFRANCE)

「これは 1997 年に始まった FIBROFRANCE プロジェクトの初期バージョンです。 方法 選択された戦略は、その後のフランスの有病率を再構築するために、さまざまなレベルのリスクを持ついくつかの患者グループの進行性線維症をスクリーニングすることです。 特定された危険因子に応じて、全国的なスクリーニングが提案されます。

合理的かつ事前の仮説 シンプルで合理的な概念は、肝硬変の合併症の前に患者をスクリーニングすることです。 （図1）。

図 1: 連続する 5 段階の線維症の進行: F0 線維症なし、F1 隔壁のない軽度の線維症、F2 隔壁がほとんどない中等度の線維症、F3 多くの隔壁がある重度の線維症、F4 肝硬変。

進行した線維症は、F2～F3～F4 段階の存在によって定義されます。 この研究の目的は、合併症が発生する何年も前からF2段階でスクリーニングが可能であることを実証することです。 以前のモデリング (図 2) から、効率的なスクリーニングは、大部分の高リスク グループでは約 40 歳、HIV 重複感染患者では約 30 歳で開始する必要があることが示唆されました。

含まれる集団 リスクにさらされているさまざまな集団の 5 つの主要グループと 15 のコホートが含まれます。 高リスクの5つのグループが含まれる：C型肝炎、B型肝炎患者、大量飲酒者、代謝危険因子を持つ糖尿病患者と高脂血症患者。 これらの集団が選択されたのは、血液サンプルが簡単に入手できるためです。 数値が高くなると、含まれる被験者の主な特徴（年齢、性別、社会経済的地位）といくつかの危険因子の既知の有病率（HBVおよびHCVの有病率、糖尿病、高脂血症、大量飲酒者の有病率）を考慮してフランスの有病率を再構築することが可能になります。 。

被験者の特徴と記録項目 すべての研究において次の特徴が記録されます：年齢、性別、高リスク因子、線維化段階、活動グレード。 すべての FibroFrance ANR コホートでは、次の要因が記録され、有病率推定の感度分析に使用されます：社会経済的状態、BMI、居住地域、アルコール消費量、メタボリックシンドローム要因、コレステロール、トリグリセリド、ブドウ糖。

すべてのデータはコード番号とともに匿名で記録され、CNIL に申告されます。

エンドポイント 主なエンドポイントは、フランスにおける進行性線維症および肝硬変の有病率です。 推定値は、フランス国民における高危険因子の有無に基づいて調整された年齢と性別に従って計算されます。 フランスでは非高リスク群が 4,800 万人、高リスク群が 1,200 万人となっています。 非高リスク群は、3 つのコホートで評価された高リスク因子を持つ被験者を除外した後、献血者、無料スクリーニングセンター、社会保障センターの推定値から導出されます: 大量飲酒者、HBV、HIV、糖尿病。 、高脂血症。

全国的なスクリーニングの最終目標では、予測される脂肪症および脂肪性肝炎に起因すると考えられる相対リスクが考慮されます。 脂肪症と脂肪性肝炎の推定値が副次評価項目となります。

バイオマーカー FibroTest-ActiTest、SteatoTest、NashTest、AshTest は、推奨される事前分析および分析手順を使用して基準検査室 (GHPS) で実施されます。 結果には、推定されるステージとグレード、および結果プロファイルに偽陽性と偽陰性のリスクがあるかどうかが示されます。 FibroTest で特定された進行性線維症のすべての患者は、管理を組織するために肝臓参照センターから連絡されます。 すべての進行した線維症に対してはエラストメトリー (FibroScan) 超音波検査が行われ、肝硬変が予測される場合には内視鏡検査が行われます。

統計分析 有病率は、95% 信頼区間の平均値として表されます。 感度分析は、有病率推定値に対する次の要因の影響を評価するために実行されます: 社会経済的地位、BMI、居住地域、非大量飲酒者 (<50g/日)、メタボリックシンドローム要因 (ATP III の定義)年齢と性別とともに重回帰分析を使用した単変量分析と多変量分析。

このプロジェクトの実現可能性は、慢性C型肝炎、B型肝炎患者、アルコール性肝脂肪症および非アルコール性肝脂肪症患者でも確認されています（詳細と参考文献については、付録のFibrochureを参照）。

フィブロテスト (FT) の偽陽性または偽陰性のリスクは、大規模な C 型肝炎集団および献血者に対しても検査されています。

これらの研究により、スクリーニングを地域ベースの集団に拡大することが可能になります。 献血者 (BD) FT の計算時にセキュリティ アルゴリズム (SA) が使用され、ユーザーに警告し、異なるコホートの 6 つの FT コンポーネントごとにデータ入力の潜在的なエラーが修正されました。 1 つの SA1 は、98% パーセンタイル外の異常値 (AV) を検出します。 別の SA2 は、偽陽性 (HR-FP) または偽陰性 (HR-FN) 血清の HR プロファイルを検出します。これは、特定の成分の中央値による 1 つの成分の切り替えが劇的な変化に関連する血清として定義されます。 FT では +0.30 を超えています。

合計 954 人の献血者 (HBV、HCV、HIV 陰性) が前向きに含まれました。 BMI、毎日のアルコール摂取量、および治療が評価されました。 分析上の推奨事項に従って、新鮮な血清に対して FT を実行しました。

患者の平均年齢は50歳で、45％が女性でした。 SA2 は、HR プロファイルを含む 3,965 件のテスト (5.05%) を検出しました。 観察された最も頻繁な AV は、3,562 人 (4.53%) のハプトグロビン <0.12 g/L でしたが、その中で溶血が疑われる HR-FP 症例は 614 例 (0.78%) のみで、他の成分は溶血に有利に一致しませんでした。重大な線維化。 ギルバート症候群の可能性による HR-FP が 921 人 (1.17%) に観察されました。 BD の平均年齢は 36 歳、女性が 49%、BMI 23.4 Kg/M2 でした。 265人（28％）が治療を受けた：125人（13％）エストロプロゲスタチン（OP）、20人（2％）低脂血症、16人（2％）抗ヒスタミン薬、11人（1％）甲状腺ホルモン、11人（1％）ベンゾジアゼピン; 203人（21％）のBDは完全に禁酒しており、650人（68％）は10g未満しか飲酒せず、101人は10〜50g/日で、それ以上飲酒した人はいなかった。 SA2 は、9 つ​​の Gilbert (0.9%)、および溶血プロファイルを伴う 4 つの HR-FP (0.4%) を含む 29 (3%) の HR プロファイルを検出しました。 925 の解釈可能な BD のうち、FT 中央値は 0.08 (範囲 0.01 ～ 0.46) でした。 AT 0.06 (0.01-0.66)。 重度の線維症 F3F4 または F2 を患った被験者はおらず、909 名 (98.3%) は線維症がないか、線維症が最小限でした (FT<0.32)。 FT-ATは、年齢、体重、BMI、およびOP以外の治療法とは関連していなかった：FTは、OP治療を受けた125人の女性で低かった（中央値0.0490; 95% CI 0.044-0.058） 未処理よりも（0.0659; 0.064-0.072; P=0.01)。 BD の平均年齢は 36 歳、女性が 49%、BMI 23.4 Kg/M2 でした。 265人（28％）が治療を受けた：125人（13％）エストロプロゲスタチン（OP）、20人（2％）低脂血症、16人（2％）抗ヒスタミン薬、11人（1％）甲状腺ホルモン、11人（1％）ベンゾジアゼピン; 203人（21％）のBDは完全に禁酒しており、650人（68％）は10g未満しか飲酒せず、101人は10〜50g/日で、それ以上飲酒した人はいなかった。 SA2 は、9 つ​​の Gilbert (0.9%)、および溶血プロファイルを伴う 4 つの HR-FP (0.4%) を含む 29 (3%) の HR プロファイルを検出しました。 925 の解釈可能な BD のうち、FT 中央値は 0.08 (範囲 0.01 ～ 0.46) でした。 AT 0.06 (0.01-0.66)。 重度の線維症 F3F4 または F2 を患った被験者はおらず、909 名 (98.3%) は線維症がないか、線維症が最小限でした (FT<0.32)。 FT-ATは、年齢、体重、BMI、およびOP以外の治療法とは関連していなかった：FTは、OP治療を受けた125人の女性で低かった（中央値0.0490; 95% CI 0.044-0.058） 未処理よりも（0.0659; 0.064-0.072; P=0.01)。

糖尿病（DI） インスリン抵抗性因子を持つ患者では、肝硬変に関連した死亡率が増加しています。 2 型糖尿病患者 (DI) と非 DI 患者では、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) および肝がん死亡のリスクが高くなります。

糖尿病病棟で見られた411人の連続DI（HCV HBV陰性）が前向きに含まれ、献血者の前向き対照群（BD）も含まれた。 FT は、偽陰性 (FN) および陽性 FT (FP) の高リスク (HR) プロファイルを除外できるセキュリティ アルゴリズムを使用した分析推奨事項に従って、臨床データまたは生物学的データに対して盲目的に実行されました。 分析には、性別、年齢、アルコール摂取量、BMIを一致させたBDとの単変量比較、および多変量ロジスティック回帰を使用しました。

DI のうち 53% が男性、平均年齢 55 歳、66% が DI タイプ 2 でした。 80% (164/382) の空腹時血糖値 ≥6.1 mmol/L、67% (257/382) のグリコヘモグロビン (glyHb) ≥7.5%、43% (164/382) のコレステロール ≥2.0 g/L、29% (111/382) のトリグリセリド ≥ 1.5g/L、50%がBMI≧27、48%が動脈性高血圧症、72%がアルコール摂取なし、26%が飲酒量≦50g/日、2%が50g/日以上。 BD は若く (36 歳)、BMI が低く、アルコール摂取量も同様でした。

925 BD では F2F3F4 は存在しなかったのに対し、F2F3F4 は 16 例の F2、12 F3 および 13 F4 を含む DI の 41/411 (10%) で FT によって同定されました (P<0.0001)。

DI タイプ 2 では、11% が F2F3F4 を有していたのに対し、タイプ 1 は 2% でした (p=0.01)。 多変量回帰分析において、F2F3F4 に関連する唯一の独立した有意因子は DI でした (P<0.0001)。 BD よりも年齢が高いために一致しなかった 93 件の DI を除外した後でも、DI では F2F3F4 が 8.8% (28/318) あったのに対し、BD では 0% でした (P<0.0001)。 DI F2F3F4 41 人のうち、22 人は ALT <50IU/L、10 人は GGT <50 IU/L、10 人は両方とも正常、19 人は両方とも上昇、31 人は一方が上昇していた。 肝硬変の明らかな臨床生物学的兆候が見られたのは 2 人の DI のみでした。

結論: FibroTest によって推定された進行性線維症の有病率は、三次センターで追跡されている糖尿病患者において非常に高い (10%)。 この研究は、非侵襲性バイオマーカーが、肝臓死亡を防ぐための 2 型糖尿病患者における進行性線維症のスクリーニングに非常に役立つ可能性があることを強く示唆しています。

高脂血症 (HL) 患者 HL の連続コホート (HCV、HBVneg) を脂質センターで前向きに追跡し、血清 (-80 度で保存) を遡及的に分析しました。献血者 (BD) の対照グループが前向きに含まれました。 FT は、臨床データまたは生物学的データに対して盲目的に実行され、極端な値や偽陰性および偽陽性 (HR) の高リスク プロファイルを除外できるセキュリティ アルゴリズムを含む分析推奨事項に従って行われました。

合計2,834人のHLが含まれた（51％が女性、年齢中央値49歳）。 83％がコレステロール＞200mg/dl、94％がLDL-C＞100mg/dl、21％がHDL-C＞70mg/dl、16％がトリグリセリド＞200mg/dlであった。 36％がBMI＞27、32％がインスリン＞10mIU/ml、39％が動脈性高血圧、15％がHOMA＞3.8、13.2％が空腹時血糖値＞6mmolであった。 458 HL (24%) では GGT または ALT が >50 IU/L でした。

F2F3F4は、FTにより1909人中53人（2.8％）のHLで同定され、うちF2が31人、F3が14人、F3〜F4が3人、F4が4人だったのに対し、BD925人では同定されなかった（0％）（P<0.0001）。

F2F3F4 53 人のうち、42 人は ALT <50IU/L、27 人は GGT <50 IU/L、24 人は両方とも正常、8 人は両方とも上昇、29 人は少なくとも 1 つでした。 有意な要因 (p<0.01) 単変量解析における線維症との関連性は、年齢の上昇、BMI、中性脂肪、尿酸血症、インスリン血症、HDL コレステロールの低下でした。 薬物やアルコールの摂取は線維症と関連していませんでした。 多変量ロジスティック回帰では、インスリン [オッズ比 43.7、CI (1.5; 61.0); P=0.001] が最も重要な危険因子でした。 インスリン血症が 10mIU/ml を超える患者では、F2F3F4 の有病率は 9.7% でした。

結論: FibroTest によって推定された進行性線維症の有病率は、HL で高く (2.8%)、続いて三次施設でも高い。 この研究は、非侵襲性バイオマーカーが高脂血症患者などの高リスク群における進行性線維症のスクリーニングに非常に有用であり、肝死亡を防ぐことができることを強く示唆しています。

進行性線維症の可能性があると特定された対象の管理戦略 進行性線維症の可能性がある各対象について、コホートを担当する医師から情報が提供されます。 これらの被験者は、リファレンスセンター（Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrièreの肝臓病科）で利用可能なエラストメトリー（フィブロスキャン）や肝硬変の他の独立した兆候（超音波検査と内視鏡検査）を含む、進行性肝線維症の日常的な評価を受けることができます。

カレンダー このプロジェクトは 3 年間で実施できます。

学際性 広範な人々が進行性線維症、脂肪変性、脂肪性肝炎のリスクにさらされていることから、このプロジェクトは複数の医療分野が関与する場合にのみ可能です。

表 2 と 3 に示すように、このプロジェクトには 4 つの異なる参照センターが含まれます。ウイルス性肝炎センター (Thierry Poynard)、糖尿病センター (Andre Grimaldi)、脂質センター (Eric Bruckert)、アルコールセンター (Sylvie Naveau)、2 つの予防センター (CPAM) CDAG）、麻酔科 1 科（Pierre Coriat）、輸血部門 1 つ（Anne Mercadier）。

独創性 私たちのグループは、このようなスクリーニングの実現可能性を世界で初めて実証する機会を得ました。 新しい非侵襲性バイオマーカーと、さまざまな参加センターで相談している多数の被験者のおかげで、私たちはそれを行うことができます。 進行性線維症、無症候性肝硬変、脂肪変性、脂肪性肝炎の有病率はフランスで確立され、その後同様の研究が他の国でも適用される可能性がある。

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