UDSTEDELSE AF LEVERFIBROSIS I FRANKRIG (FIBROFRANCE)

"Dette er den indledende version af FIBROFRANCE-projektet, som fandt sted i 1997. Metoder Den valgte strategi er at screene fremskreden fibrose hos flere grupper af patienter med forskellige risikoniveauer for derefter at rekonstruere den franske prævalens. En national screening vil blive foreslået i henhold til de identificerede risikofaktorer.

Rationel og forudgående hypotese Det simple rationelle koncept er at screene patienter før komplikationer af cirrhose. (Figur 1).

Figur 1: Fibroseprogression med fem på hinanden følgende stadier: F0 ingen fibrose, F1 mild fibrose uden septa, F2 moderat fibrose med få septa, F3 svær fibrose med mange septa, F4 cirrhose.

Avanceret fibrose er defineret ved tilstedeværelsen af ​​stadier F2-F3-F4. Formålet med undersøgelsen er at påvise, at screeningen er mulig i fase F2 mange år før komplikationer. Fra tidligere modellering (Figur 2) foreslog vi, at en effektiv screening skal starte omkring 40 års alderen for størstedelen af ​​højrisikogruppen og omkring 30 år gamle hos HIV co-inficerede patienter.

Population inkluderet Fem hovedgrupper og 15 kohorter af forskellige risikopopulationer vil blive inkluderet. Fem grupper med høj risiko vil blive inkluderet: patienter med hepatitis C, B, store alkoholdrikkere og patienter med metaboliske risikofaktorer diabetikere og hyperlipemika. Disse populationer blev valgt, fordi en blodprøve kan være let tilgængelig. Det højere tal vil gøre det muligt at rekonstruere den franske prævalens under hensyntagen til de vigtigste karakteristika ved de inkluderede forsøgspersoner (alder, køn, socioøkonomisk status) og den kendte prævalens af nogle risikofaktorer (HBV- og HCV-prævalens, diabetes, hyperlipæmi og udbredelse af store drikker) .

Karakteristika for forsøgspersoner og registrerede emner Følgende karakteristika vil blive registreret i alle undersøgelser: alder, køn, højrisikofaktor, fibrosestadie og aktivitetsgrad. I alle FibroFrance ANR-kohorter er følgende faktorer registreret og vil blive brugt i sensitivitetsanalysen af ​​prævalensestimater: socioøkonomisk status, body mass index, bopælsområde, alkoholforbrug, metaboliske syndromfaktorer, kolesterol, triglycerider, glukose.

Alle data vil blive registreret anonymt med et kodenummer og erklæret til CNIL.

Endepunkter De vigtigste endepunkter er den franske forekomst af fremskreden fibrose og skrumpelever. Estimaterne vil blive beregnet efter alder og køn justeret på fravær eller tilstedeværelse af højrisikofaktorer i den franske befolkning. Ikke-højrisikogruppen repræsenterer i Frankrig 48.000.000 mennesker og højrisikogruppen 12.000.000 mennesker. Ikke-højrisikogruppen vil blive afledt af estimaterne fra bloddonorer, gratis screeningscenter og socialsikringscenter efter udelukkelse af forsøgspersoner med højrisikofaktorer, som vurderes i disse tre kohorter: stordrikkere, HBV, HIV, diabetes , hyperlipæmi.

Det endelige mål for en national screening vil tage højde for de relative risici, der tilskrives den forudsagte steatose og steato-hepatitis. Estimater af steatose og steatohepatitis vil være sekundære endepunkter.

Biomarkører FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest vil blive udført i referencelaboratoriet (GHPS) ved hjælp af de anbefalede præanalytiske og analytiske procedurer. Resultater vil give de estimerede stadier og karakterer, og hvis resultatprofilen er i risiko for falsk positive og negative. Alle patienter med fremskreden fibrose identificeret med FibroTest vil blive kontaktet af leverreferencecentret for at organisere behandlingen. Elastometri (FibroScan) ultralyd vil blive udført for al fremskreden fibrose og endoskopi, hvis cirrose forudsiges.

Statistisk analyse Prævalens vil blive udtrykt som gennemsnit med 95 % konfidensinterval. Sensitivitetsanalyser vil blive udført for at vurdere virkningen af ​​følgende faktorer på prævalensestimater: socioøkonomisk status, kropsmasseindeks, bopælsområde, ikke-tunge drikker (<50g/dag), metaboliske syndromfaktorer (ATP III definition) i univariat og multivariat analyse ved hjælp af multipel regressionsanalyse, sammen med alder og køn.

Gennemførligheden af ​​projektet er blevet kontrolleret hos patienter med kronisk hepatitis C, B samt hos patienter med alkoholisk og ikke-alkoholisk leversteatose (se Fibrochure i bilaget for detaljer og referencer).

Risikoen for falsk positiv eller falsk negativ af FibroTest (FT) er også blevet kontrolleret på store populationer af hepatitis C og hos bloddonorer.

Disse undersøgelser giver os mulighed for at udvide screeningen til lokalsamfundsbaserede befolkninger. Bloddonorer (BD) Sikkerhedsalgoritmer (SA) blev brugt på tidspunktet for beregning af FT for at advare brugere og korrigere en potentiel fejl ved dataindtastning for hver 6 FT-komponenter i forskellige kohorter. Én SA1 detekterer unormale værdier (AV) uden for 98 %-percentilerne. En anden SA2 detekterer HR-profilen for falsk positivt (HR-FP) eller falsk negativt (HR-FN) serum, defineret som et serum, hvor skiftet af en komponent med medianværdien af ​​denne særlige komponent er forbundet med en dramatisk ændring i FT, større end +0,30.

I alt 954 bloddonorer (HBV, HCV, HIV neg) blev prospektivt inkluderet; BMI, dagligt alkoholforbrug og behandling blev vurderet. FT blev udført på frisk serum i henhold til analytiske anbefalinger.

Gennemsnitsalderen for pt var 50 år, 45% kvinder. SA2 detekterede 3.965 test (5,05%) med HR-profil. Den hyppigste observerede AV var haptoglobin <0,12 g/L i 3.562 pt (4,53 %), men blandt dem var der kun 614 HR-FP-tilfælde (0,78 %) mistænkt for hæmolyse, for hvilke de øvrige komponenter ikke var konkordante til fordel for betydelig fibrose. HR-FP på grund af muligt Gilbert syndrom blev observeret i 921 (1,17%). Gennemsnitsalderen for BD var 36 år, 49 % kvinder, BMI 23,4 kg/M2; 265 (28 %) modtog behandling: 125 (13 %) østro-progestativ (OP), 20 (2 %) hypolipæmiske, 16 (2 %) anti-histamin, 11 (1 %) thyreoideahormon, 11 benzodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD var fuldstændig afholdende, 650 (68 %) drukket mindre end 10 g, 101 mellem 10-50 g/dag og ingen var drukket mere. SA2 påviste 29 (3%) HR-profil inklusive 9 Gilbert (0,9%) og 4 HR-FP med hæmolyseprofil (0,4%). Blandt de 925 fortolkbare BD var medianen FT 0,08 (interval 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Ingen forsøgspersoner havde svær fibrose F3F4 eller F2, og 909 (98,3%) havde ingen eller minimal fibrose (FT<0,32). FT-AT var ikke forbundet med alder, vægt, BMI og andre behandlinger end OP: FT, lavere hos 125 kvinder behandlet med OP (median 0,0490; 95 % CI 0,044-0,058) end i ubehandlede (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01). Gennemsnitsalderen for BD var 36 år, 49 % kvinder, BMI 23,4 kg/M2; 265 (28 %) modtog behandling: 125 (13 %) østro-progestativ (OP), 20 (2 %) hypolipæmiske, 16 (2 %) antihistamin, 11 (1 %) thyreoideahormon, 11 benzodiazepin (1 %) ; 203 (21 %) BD var fuldstændig afholdende, 650 (68 %) drukket mindre end 10 g, 101 mellem 10-50 g/dag og ingen var drukket mere. SA2 påviste 29 (3%) HR-profil inklusive 9 Gilbert (0,9%) og 4 HR-FP med hæmolyseprofil (0,4%). Blandt de 925 fortolkbare BD var medianen FT 0,08 (interval 0,01-0,46), AT 0,06 (0,01-0,66). Ingen forsøgspersoner havde svær fibrose F3F4 eller F2, og 909 (98,3%) havde ingen eller minimal fibrose (FT<0,32). FT-AT var ikke forbundet med alder, vægt, BMI og andre behandlinger end OP: FT, lavere hos 125 kvinder behandlet med OP (median 0,0490; 95 % CI 0,044-0,058) end i ubehandlede (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01).

Diabetikere (DI) Dødelighed relateret til cirrhose er stigende hos patienter med insulinresistensfaktorer. Type 2-diabetespatienter (DI) vs ikke-DI har højere risiko for ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og leverkræftdød.

411 konsekutive DI set i en diabetesenhed, (HCV HBV neg), blev prospektivt inkluderet, såvel som en prospektiv kontrolgruppe af bloddonorer (BD). FT blev udført blindt for alle kliniske eller biologiske data i henhold til analytiske anbefalinger med sikkerhedsalgoritmer, der tillader at udelukke højrisikoprofiler (HR) af falsk negativ (FN) og positiv FT (FP). Analyse brugte univariat sammenligning med BD matchet for køn, alder, alkoholforbrug og BMI og multivariat logistisk regression.

Blandt DI var 53% mænd, gennemsnitsalder 55 år, 66% DI type 2; 80 % havde fastende glukose ≥6,1 mmol/L, 67 % (257/382) havde glykohæmoglobin (glyHb) ≥7,5 %, 43 % (164/382) kolesterol ≥2,0 g/L, 29 % (111/382) 1,5 g/l, 50 % havde BMI ≥27, 48 % havde arteriel hypertension, 72 % havde intet alkoholforbrug, 26 % havde et forbrug ≤50 g/d og 2 % >50 g/d. BD var yngre (36 år), havde lavere BMI og alkoholforbruget var det samme.

F2F3F4 blev identificeret af FT i 41/411 (10%) af DI, inklusive 16 F2, 12 F3 og 13 F4, mod ingen F2F3F4 blandt 925 BD (P<0,0001).

Blandt DI type 2 havde 11 % F2F3F4 mod 2 % type 1 (p=0,01). DI var den eneste uafhængige signifikante faktor forbundet med F2F3F4 i multivariat regressionsanalyse (P<0,0001). Efter udelukkelse af 93 DI, der ikke matchede på grund af højere alder end BD, var der stadig 8,8 % (28/318) F2F3F4 i DI versus 0 % i BD (P<0,0001). Blandt de 41 DI F2F3F4 havde 22 ALT<50IU/L, 10 GGT <50 IU/L, 10 begge normale, 19 begge forhøjede og 31 en. Kun 2 DI havde åbenlyse klinisk-biologiske tegn på cirrhose.

Konklusion: Forekomsten af ​​fremskreden fibrose, estimeret af FibroTest, er meget høj (10%) hos diabetikere, der følges på et tertiært center. Denne undersøgelse tyder kraftigt på, at ikke-invasive biomarkører kan være meget nyttige til screening af fremskreden fibrose hos type 2-diabetespatienter for at forhindre leverdødelighed.

Patienter med hyperlipæmi (HL) En konsekutiv kohorte af HL, (HCV,HBVneg), blev prospektivt fulgt i et lipidcenter, og sera (opbevaret ved -80) blev retrospektivt analyseret; en kontrolgruppe af bloddonorer (BD) blev prospektivt inkluderet. FT blev udført blindt for alle kliniske eller biologiske data og i henhold til analytiske anbefalinger, herunder sikkerhedsalgoritmer, der tillader at udelukke ekstreme værdier og højrisikoprofiler for falsk negative og positive (HR).

I alt 2.834 HL blev inkluderet (51 % kvinder, medianalder 49 år); 83 % havde kolesterol >200mg/dl, 94% LDL-C >100mg/dl, 21% HDL-C >70mg/dl, 16% triglycerider >200mg/dl. 36% BMI >27, 32% insulin >10mIU/ml, 39% arteriel hypertension, 15% HOMA >3,8 og 13,2% havde fastende glucose >6mmol. GGT eller ALT var >50 IE/L i 458 HL (24%).

F2F3F4 blev identificeret af FT i 53/1909 (2,8%) HL, inklusive 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 og 4 F4 versus ingen (0%) blandt de 925 BD (P<0,0001).

Blandt de 53 F2F3F4 havde 42 ALT<50IU/L, 27 GGT <50 IU/L, 24 begge normale, 8 begge forhøjede og 29 mindst én. Faktorer signifikant (p<0,01) forbundet med fibrose i univariat analyse var højere alder, BMI, triglycerider, uricæmi, insulinæmi og lavere HDL-kolesterol. Narkotika og alkoholforbrug var ikke forbundet med fibrose. I multivariat logistisk regression insulin [Odds ratio 43,7, CI (1,5; 61,0); P=0,001] var den mest signifikante risikofaktor. Hos patienter med insulinæmi >10mIU/ml var prævalensen af ​​F2F3F4 9,7%.

Konklusion: Forekomsten af ​​fremskreden fibrose estimeret ved FibroTest er høj (2,8%) i HL efterfulgt i et tertiært center. Denne undersøgelse tyder kraftigt på, at ikke-invasive biomarkører kan være meget nyttige til screening af fremskreden fibrose i højrisikogrupper såsom hyperlipæmiske patienter for at forhindre leverdødelighed.

Strategi for håndtering af forsøgspersoner identificeret som mulig fremskreden fibrose For hvert forsøgsperson med mulig fremskreden fibrose vil der blive givet information fra de læger, der er ansvarlige for kohorten. Disse forsøgspersoner kunne få rutinemæssig vurdering af fremskreden leverfibrose, herunder elastometri (fibroscan) tilgængelig i referencecentret (hepatologisk afdeling ved Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) og de andre uafhængige tegn på skrumpelever (ultrasonografi og endoskopi).

Kalender Dette projekt kan gennemføres på 3 år.

Tværfaglighed Ifølge den brede befolkning, der er udsat for risikoen for fremskreden fibrose, steatose og steatohepatitis, er dette projekt kun muligt, hvis flere medicinske discipliner er involveret.

Som beskrevet i tabel 2 og 3 involverer dette projekt fire forskellige referencecentre: Viral Hepatitis Center (Thierry Poynard), Diabetes Center (Andre Grimaldi), Lipid Center (Eric Bruckert), Alkoholcenter (Sylvie Naveau), to forebyggelsescentre (CPAM) og CDAG), en anæstesiologisk afdeling (Pierre Coriat) og en transfusionsenhed (Anne Mercadier).

Originalitet Vores gruppe har nu mulighed for at demonstrere gennemførligheden af ​​en sådan screening for første gang i verden. Det kan vi gøre på grund af de nye ikke-invasive biomarkører og det store antal forsøgspersoner, der konsulterer i de forskellige deltagende centre. Forekomsten af ​​fremskreden fibrose og asymptomatisk cirrose, steatose og steatohepatitis vil blive fastslået i Frankrig, og lignende undersøgelser kan derefter anvendes i andre lande.

"