WYSTĘPOWANIE Zwłóknienia wątroby we Francji (FIBROFRANCE)

"Jest to wstępna wersja projektu FIBROFRANCE, który powstał w 1997 roku. Metody Wybrana strategia polega na skriningu zaawansowanego włóknienia w kilku grupach pacjentów z różnymi poziomami ryzyka w celu odtworzenia późniejszej częstości występowania we Francji. W zależności od zidentyfikowanych czynników ryzyka zostanie zasugerowane przeprowadzenie krajowego badania przesiewowego.

Racjonalna i uprzednia hipoteza Prostą racjonalną koncepcją jest badanie przesiewowe pacjentów przed powikłaniami marskości wątroby. (Rysunek 1).

Rycina 1: Progresja zwłóknienia z pięcioma kolejnymi etapami: F0 brak zwłóknienia, F1 łagodne zwłóknienie bez przegród, F2 umiarkowane zwłóknienie z kilkoma przegrodami, F3 ciężkie zwłóknienie z wieloma przegrodami, F4 marskość wątroby.

Zaawansowane włóknienie definiowane jest przez obecność stadiów F2-F3-F4. Celem pracy jest wykazanie, że badanie przesiewowe jest możliwe w stadium F2 na wiele lat przed powikłaniami. Na podstawie poprzedniego modelowania (ryc. 2) zasugerowaliśmy, że skuteczne badania przesiewowe muszą rozpocząć się w wieku około 40 lat dla większości grup wysokiego ryzyka i około 30 lat u pacjentów z koinfekcją HIV.

Uwzględniona populacja Uwzględnionych zostanie pięć głównych grup i 15 kohort różnych zagrożonych populacji. Uwzględnionych zostanie pięć grup wysokiego ryzyka: pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, B, osoby nadużywające alkoholu oraz pacjenci z metabolicznymi czynnikami ryzyka, cukrzyca i hiperlipemia. Te populacje zostały wybrane, ponieważ próbka krwi może być łatwo dostępna. Wyższa liczba pozwoli zrekonstruować rozpowszechnienie we Francji, biorąc pod uwagę główne cechy badanych (wiek, płeć, status społeczno-ekonomiczny) oraz znane rozpowszechnienie niektórych czynników ryzyka (występowanie HBV i HCV, cukrzyca, hiperlipemia i rozpowszechnienie osób nadużywających alkoholu). .

Charakterystyka badanych i rejestrowanych elementów We wszystkich badaniach rejestrowane będą następujące cechy: wiek, płeć, czynnik wysokiego ryzyka, stadium zwłóknienia i stopień aktywności. We wszystkich kohortach ANR FibroFrance rejestrowane są następujące czynniki, które zostaną wykorzystane w analizie wrażliwości oszacowań rozpowszechnienia: status społeczno-ekonomiczny, wskaźnik masy ciała, miejsce zamieszkania, spożycie alkoholu, czynniki zespołu metabolicznego, cholesterol, trójglicerydy, glukoza.

Wszystkie dane będą rejestrowane anonimowo z numerem kodu i zgłaszane do CNIL.

Punkty końcowe Głównymi punktami końcowymi są częstość występowania zaawansowanego zwłóknienia i marskości wątroby we Francji. Szacunki zostaną obliczone na podstawie wieku i płci skorygowanych o brak lub obecność czynników wysokiego ryzyka w populacji francuskiej. Grupa niskiego ryzyka obejmuje we Francji 48 000 000 osób, a grupa wysokiego ryzyka 12 000 000 osób. Grupa niskiego ryzyka zostanie ustalona na podstawie oszacowań dawców krwi, ośrodka bezpłatnych badań przesiewowych i ośrodka zabezpieczenia społecznego po wykluczeniu osób z czynnikami wysokiego ryzyka, które są oceniane w tych trzech kohortach: osoby pijące dużo alkoholu, HBV, HIV, cukrzyca , hiperlipemia.

Ostateczny cel krajowego badania przesiewowego będzie uwzględniał względne ryzyko związane z przewidywanym stłuszczeniem i stłuszczeniowym zapaleniem wątroby. Oceny stłuszczenia i stłuszczeniowego zapalenia wątroby będą drugorzędowymi punktami końcowymi.

Biomarkery FibroTest-ActiTest, SteatoTest, NashTest, AshTest zostaną wykonane w laboratorium referencyjnym (GHPS) z zastosowaniem zalecanych procedur przedanalitycznych i analitycznych. Wyniki zapewnią szacunkowe etapy i stopnie oraz informacje o tym, czy profil wyników jest zagrożony fałszywie dodatnimi i ujemnymi wynikami. Centrum referencyjne Liver skontaktuje się ze wszystkimi pacjentami z zaawansowanym zwłóknieniem zidentyfikowanym za pomocą FibroTest w celu zorganizowania postępowania. Ultrasonografia elastometryczna (FibroScan) zostanie przeprowadzona w przypadku wszystkich zaawansowanych zwłóknień i endoskopii, jeśli przewiduje się marskość wątroby.

Analiza statystyczna Częstość występowania zostanie wyrażona jako średnia z 95% przedziałem ufności. Analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone w celu oceny wpływu następujących czynników na szacunki rozpowszechnienia: status społeczno-ekonomiczny, wskaźnik masy ciała, miejsce zamieszkania, osoby pijące mało (<50 g/dzień), czynniki zespołu metabolicznego (definicja ATP III) w analiza jednowymiarowa i wielowymiarowa z wykorzystaniem analizy regresji wielokrotnej wraz z wiekiem i płcią.

Wykonalność projektu została sprawdzona u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, B, a także u pacjentów z alkoholowym i niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (szczegóły i odnośniki znajdują się w Fibrochure w załączniku).

Ryzyko fałszywie dodatniego lub fałszywie ujemnego wyniku testu FibroTest (FT) zostało również sprawdzone na dużych populacjach wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz u dawców krwi.

Badania te pozwalają nam rozszerzyć badania przesiewowe na populacje społeczności. Dawcy krwi (BD) Algorytmy bezpieczeństwa (SA) zostały użyte podczas obliczania FT, aby ostrzec użytkowników i poprawić potencjalny błąd wprowadzania danych dla każdego 6 składników FT w różnych kohortach. Jeden SA1 wykrywa nieprawidłowe wartości (AV) poza 98% percentylem. Inny SA2 wykrywa profil HR fałszywie dodatniej (HR-FP) lub fałszywie ujemnej (HR-FN) surowicy, zdefiniowanej jako surowica, dla której zmiana jednego składnika o medianę wartości tego konkretnego składnika wiąże się z dramatyczną zmianą w FT, większa niż +0,30.

Prospektywnie uwzględniono ogółem 954 dawców krwi (HBV, HCV, HIV ujemny); Oceniano BMI, dzienne spożycie alkoholu i leczenie. FT wykonano na świeżej surowicy zgodnie z zaleceniami analitycznymi.

Średni wiek chorych wynosił 50 lat, 45% stanowiły kobiety. SA2 wykrył 3965 testów (5,05%) z profilem HR. Najczęściej obserwowanym AV była haptoglobina <0,12 g/l u 3562 pacjentów (4,53%), ale wśród nich było tylko 614 przypadków HR-FP (0,78%) podejrzanych o hemolizę, dla których pozostałe składowe nie były zgodne na korzyść znaczne zwłóknienie. HR-FP z powodu możliwego zespołu Gilberta zaobserwowano u 921 (1,17%). Średni wiek ChAD wynosił 36 lat, 49% kobiet, BMI 23,4 Kg/M2; 265 (28%) otrzymało leczenie: 125 (13%) estro-progestagen (OP), 20 (2%) hipolipidemię, 16 (2%) lek przeciwhistaminowy, 11 (1%) hormon tarczycy, 11 benzodiazepinę (1%) ; 203 (21%) ChAD było całkowicie abstynentami, 650 (68%) piło mniej niż 10 g, 101 między 10 a 50 g/dzień, a żaden nie pił więcej. SA2 wykrył 29 (3%) profil HR, w tym 9 profili Gilberta (0,9%) i 4 HR-FP z profilem hemolizy (0,4%). Wśród 925 interpretacji ChAD mediana FT wyniosła 0,08 (zakres 0,01-0,46), W 0,06 (0,01-0,66). Żaden z pacjentów nie miał ciężkiego zwłóknienia F3F4 lub F2, a 909 (98,3%) nie miało żadnego lub było minimalne zwłóknienie (FT<0,32). FT-AT nie były związane z wiekiem, wagą, BMI i leczeniem innym niż OP: FT, niższe u 125 kobiet leczonych OP (mediana 0,0490; 95% CI 0,044-0,058) niż u nieleczonych (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01). Średni wiek ChAD wynosił 36 lat, 49% kobiet, BMI 23,4 Kg/M2; 265 (28%) otrzymało leczenie: 125 (13%) estro-progestagen (OP), 20 (2%) hipolipidemię, 16 (2%) lek przeciwhistaminowy, 11 (1%) hormon tarczycy, 11 benzodiazepinę (1%) ; 203 (21%) ChAD było całkowicie abstynentami, 650 (68%) piło mniej niż 10 g, 101 między 10 a 50 g/dzień, a żaden nie pił więcej. SA2 wykrył 29 (3%) profil HR, w tym 9 profili Gilberta (0,9%) i 4 HR-FP z profilem hemolizy (0,4%). Wśród 925 interpretacji ChAD mediana FT wyniosła 0,08 (zakres 0,01-0,46), W 0,06 (0,01-0,66). Żaden z pacjentów nie miał ciężkiego zwłóknienia F3F4 lub F2, a 909 (98,3%) nie miało żadnego lub było minimalne zwłóknienie (FT<0,32). FT-AT nie były związane z wiekiem, wagą, BMI i leczeniem innym niż OP: FT, niższe u 125 kobiet leczonych OP (mediana 0,0490; 95% CI 0,044-0,058) niż u nieleczonych (0,0659; 0,064-0,072; P=0,01).

Diabetycy (DI) Śmiertelność związana z marskością wątroby wzrasta u pacjentów z czynnikami insulinooporności. Pacjenci z cukrzycą typu 2 (DI) w porównaniu z osobami bez cukrzycy mają większe ryzyko niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) i zgonu z powodu raka wątroby.

Prospektywnie uwzględniono 411 kolejnych DI obserwowanych na oddziale diabetologicznym (HCV HBV neg), jak również prospektywną grupę kontrolną dawców krwi (ChAD). FT przeprowadzono na ślepo w stosunku do jakichkolwiek danych klinicznych lub biologicznych, zgodnie z zaleceniami analitycznymi z algorytmami bezpieczeństwa pozwalającymi na wykluczenie profili wysokiego ryzyka (HR) fałszywie ujemnych (FN) i dodatnich FT (FP). W analizie wykorzystano porównanie jednoczynnikowe z ChAD dopasowane pod względem płci, wieku, spożycia alkoholu i BMI oraz wieloczynnikową regresję logistyczną.

Wśród DI 53% stanowili mężczyźni, średnia wieku 55 lat, 66% DI typu 2; 80% miało glukozę na czczo ≥6,1 mmol/l, 67% (257/382) miało glikohemoglobinę (glyHb) ≥7,5%, 43% (164/382) cholesterol ≥2,0 g/l, 29% (111/382) trójglicerydy ≥ 1,5 g/l, 50% miało BMI ≥27, 48% miało nadciśnienie tętnicze, 72% nie spożywało alkoholu, 26% spożywało ≤50 g/d, a 2% >50 g/d. ChAD były młodsze (36 lat), miały niższy BMI i podobne spożycie alkoholu.

F2F3F4 zostały zidentyfikowane przez FT w 41/411 (10%) DI, w tym 16 F2, 12 F3 i 13 F4, w porównaniu z żadnym F2F3F4 wśród 925 BD (P <0,0001).

Wśród DI typu 2 11% miało F2F3F4 vs 2% typu 1 (p=0,01). DI był jedynym niezależnym istotnym czynnikiem związanym z F2F3F4 w wielowymiarowej analizie regresji (P <0,0001). Po wykluczeniu 93 DI niedopasowanych ze względu na wiek wyższy niż ChAD, nadal było 8,8% (28/318) F2F3F4 w DI w porównaniu z 0% w ChAD (P <0,0001). Spośród 41 DI F2F3F4, 22 miało ALT <50 IU/l, 10 GGT <50 IU/l, 10 w normie, 19 w obu podwyższonych i 31 w jednym. Tylko 2 DI miały jawne kliniczno-biologiczne objawy marskości wątroby.

Wnioski: Częstość występowania zaawansowanego włóknienia, oszacowana za pomocą FibroTest, jest bardzo wysoka (10%) u chorych na cukrzycę leczonych w ośrodku trzeciego stopnia. To badanie zdecydowanie sugeruje, że nieinwazyjne biomarkery mogą być bardzo przydatne w badaniach przesiewowych zaawansowanego zwłóknienia u pacjentów z cukrzycą typu 2, aby zapobiegać śmiertelności wątroby.

Pacjenci z hiperlipidemią (HL) Kolejna kohorta HL (HCV, HBVneg) była prospektywnie obserwowana w ośrodku lipidowym i surowice (przechowywane w -80°C) były retrospektywnie analizowane; prospektywnie włączono grupę kontrolną dawców krwi (ChAD). FT przeprowadzono na ślepo na wszelkie dane kliniczne lub biologiczne i zgodnie z zaleceniami analitycznymi, w tym algorytmami bezpieczeństwa pozwalającymi wykluczyć wartości skrajne i profile wysokiego ryzyka fałszywie ujemne i dodatnie (HR).

W sumie uwzględniono 2834 HL (51% kobiet, mediana wieku 49 lat); 83% miało cholesterol >200mg/dl, 94% LDL-C >100mg/dl, 21% HDL-C >70mg/dl, 16% trójglicerydy >200mg/dl. 36% BMI >27, 32% insulina >10mIU/ml, 39% nadciśnienie tętnicze, 15% HOMA >3,8, a 13,2% miało glukozę na czczo >6mmol. GGT lub ALT wynosiły >50 IU/l w 458 HL (24%).

F2F3F4 zostały zidentyfikowane przez FT w 53/1909 (2,8%) HL, w tym 31 F2, 14 F3, 3 F3-F4 i 4 F4 w porównaniu z brakiem (0%) wśród 925 BD (P <0,0001).

Wśród 53 F2F3F4 42 miało ALT <50 IU/l, 27 GGT <50 j.m./l, 24 oba normalne, 8 obu podwyższone i 29 co najmniej jeden. Czynniki istotnie (p<0,01) związanymi ze zwłóknieniem w analizie jednoczynnikowej były wyższy wiek, BMI, triglicerydy, mocznica, insulinemia i niższy poziom cholesterolu HDL. Narkotyki i spożywanie alkoholu nie były związane ze zwłóknieniem. W wieloczynnikowej regresji logistycznej insulina [iloraz szans 43,7, CI (1,5; 61,0); P=0,001] był najbardziej znaczącym czynnikiem ryzyka. U pacjentów z insulinemią >10mIU/ml częstość F2F3F4 wynosiła 9,7%.

Wnioski: Częstość występowania zaawansowanego włóknienia oceniana za pomocą FibroTest jest wysoka (2,8%) w HL obserwowanym w ośrodku trzeciego stopnia. Badanie to zdecydowanie sugeruje, że nieinwazyjne biomarkery mogą być bardzo przydatne do badań przesiewowych zaawansowanego zwłóknienia w grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z hiperlipemią, w celu zapobiegania śmiertelności wątroby.

Strategia postępowania z pacjentami zidentyfikowanymi jako prawdopodobnie zaawansowane włóknienie Dla każdego pacjenta z możliwym zaawansowanym włóknieniem informacje zostaną udzielone przez lekarzy odpowiedzialnych za grupę. U tych osób można było wykonać rutynową ocenę zaawansowanego włóknienia wątroby, w tym elastometrię (Fibroscan) dostępną w ośrodku referencyjnym (Oddział Hepatologii Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière) oraz inne niezależne objawy marskości wątroby (ultrasonografia i endoskopia).

Kalendarium Ten projekt można przeprowadzić w ciągu 3 lat.

Interdyscyplinarność Ze względu na szeroką populację narażoną na ryzyko zaawansowanego włóknienia, stłuszczenia i stłuszczeniowego zapalenia wątroby, projekt ten jest możliwy tylko przy zaangażowaniu kilku dyscyplin medycznych.

Jak opisano w tabeli 2 i 3, projekt ten obejmuje cztery różne ośrodki referencyjne: Centrum Wirusowego Zapalenia Wątroby (Thierry Poynard), Centrum Diabetologii (Andre Grimaldi), Centrum Lipidów (Eric Bruckert), Centrum Alkoholowe (Sylvie Naveau), dwa Centra Profilaktyki (CPAM i CDAG), jeden oddział anestezjologii (Pierre Coriat) i jeden oddział transfuzji (Anne Mercadier).

Oryginalność Nasza grupa ma teraz okazję po raz pierwszy na świecie zademonstrować wykonalność takiego badania przesiewowego. Możemy to zrobić dzięki nowym nieinwazyjnym biomarkerom i dużej liczbie pacjentów konsultowanych w różnych uczestniczących ośrodkach. Częstość występowania zaawansowanego zwłóknienia i bezobjawowej marskości wątroby, stłuszczenia i stłuszczeniowego zapalenia wątroby zostanie ustalona we Francji, a następnie podobne badania będą mogły zostać zastosowane w innych krajach.

"