즉시 BCG 백신 접종을 제공하는 무작위 시험

사망률이 높은 지역에 대한 관찰 연구에 따르면 BCG 백신은 어린이 생존에 현저한 이점이 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 생후 1년 동안 드물게 발생하는 결핵 예방으로 설명할 수 없습니다. 이러한 관찰 결과는 기니비사우의 Bandim Health Project(BHP)에서 저체중(LBW, <2500g) 아동을 대상으로 한 무작위 시험에서 최근 테스트되었습니다. 현지 관행에 따르면 BCG는 일반적으로 LBW 영아의 경우 생후 4-6주까지 연기됩니다. 결과는 퇴원 시 BCG를 제공하는 것이 나중에 BCG를 제공하는 것과 비교하여 신생아 사망률을 40% 이상 감소시키는 것으로 나타났습니다. 보호 효과는 처음 3일 이내에 이미 시작되었습니다. 구두 부검을 기반으로 BCG는 신생아 패혈증과 폐렴으로부터 어린이를 보호했습니다. 최근의 면역학적 연구는 BCG가 선천적 면역 체계를 관련 없는 병원체에 대한 염증 유발 반응을 증가시키도록 재프로그래밍하는 후생유전학적 변화를 유도한다고 밝혔습니다. 따라서 BCG는 실제로 다른 감염으로부터 보호하는 비특이적 유익한 효과를 가질 수 있습니다.

BCG는 세계보건기구(WHO)에서 출생 시 권장하지만 출생 즉시 투여하는 경우는 거의 없습니다. 기니비사우에서는 국립병원 산부인과 병동에서 어린이들이 퇴원 시 예방접종을 받고 있습니다. 건강하게 태어난 아이의 경우 이는 보통 분만 후 1-2일을 의미합니다. 그러나 아주 어린 아이들과 아픈 아이들은 신생아 집중 치료실(NICU)에 입원하고 퇴원하기 전에 며칠에서 몇 주 동안 그곳에 머물며 퇴원할 때만 BCG를 받습니다. NICU에 있는 어린이의 사망률은 놀라울 정도로 높습니다. 2007년 11월부터 2013년 5월까지 NICU에 입원한 어린이의 사망률은 14%(254/1877)였습니다(미공개 데이터). 사망한 상당수의 어린이는 정상적인 출생 시 체중과 높은 아프가 점수를 보였습니다. 대부분의 경우 사망의 근본 원인은 BCG 백신 접종의 영향을 받을 수 있는 전염병이었습니다. 따라서 현재 목표는 BCG를 즉시 제공하는 것(개입 그룹)과 퇴원 시 BCG를 제공하는 것(대조 그룹)의 효과를 연구하기 위해 NICU에서 무작위 시험을 수행하는 것입니다. 1차 결과는 입원 중 사망이며, 2차 결과는 사망 원인, 성장 및 체류 기간입니다.

가설

신생아에게 퇴원 시가 아니라 NICU 인큐베이터에 입원할 때 BCG 백신을 제공하면 NICU에서 체중이 1250g 이상인 아동의 사망률이 40% 감소합니다.

행동 양식

환경

무작위 실험은 시망 멘데스 국립병원의 NICU에서 기니비사우의 Bandim Health Project에 의해 수행될 예정입니다. BHP(Bandim Health Project)는 기니비사우 수도의 6개 교외 지역에서 약 102,000명의 주민을 대상으로 건강 및 인구통계학적 감시 시스템(HDSS)을 유지 관리합니다. 연구 지역의 모든 가정을 매월 방문하여 새로운 임신 및 출산을 등록합니다. 3세 미만의 모든 아동은 3개월에 한 번씩 가정방문을 합니다. 연구 지역의 많은 여성들이 출산하는 국립 병원은 몇 킬로미터 떨어져 있습니다. BHP는 수년 동안 병원 산부인과 병동에서 일하면서 영아 사망률을 줄이기 위해 다양한 건강 개입 및 기타 관찰 연구를 시도했습니다.

연구 설계

아동은 입원 또는 퇴원 시 BCG에 무작위로 배정됩니다(1:1)(현재 치료 기준에 따름).

등록 절차

BHP 팀은 매일 산부인과 병동에 있습니다. 팀은 NICU를 방문하고 마지막 방문 이후에 입원한 어린이를 식별합니다. 산모는 현지 언어(포르투갈 크리올어)로 연구 설명을 듣고 포르투갈어로 서면 설명도 받습니다. 그녀는 배경 요소(교육, 이전 출산 등)에 대해 간략하게 인터뷰할 것입니다. 숙련된 간호사가 인체 측정을 ​​하고 Ballard 점수를 평가합니다.

무작위화

동의가 있는 경우, 어머니는 자녀가 BCG를 즉시 받을 것인지 또는 평소처럼 퇴원 시 BCG를 받을 것인지를 나타내는 추첨을 할 것입니다. 서로 다른 범주의 어린이와 달력 시간을 균등하게 분배하기 위해 두 그룹의 어린이 내에서 무작위 배정이 수행됩니다. a) 인큐베이터에 있는 NICU의 아동(가장 심각한 질병) b) 인큐베이터에 있지 않은 NICU의 어린이(아프지 않은 경우, 어머니가 몸이 좋지 않은 제왕절개로 태어난 어린이도 포함). 무작위화는 성별 및 체중 그룹(1250-1499g, 1500-1999g, 2000-2499g, 2500+ g)에 따라 16개의 블록으로 계층화됩니다.

간섭

무작위배정 직후, BCG 백신에 배정된 어린이는 0.05ml BCG 백신(덴마크 스태텐스 혈청 연구소)으로 피내 예방접종을 받습니다. 대조군은 퇴원 시 BCG를 투여받게 됩니다. 모든 어린이는 BCG 백신 접종 시 경구 소아마비 백신(OPV)을 접종받게 됩니다.

따라서 이 연구는 NICU 입원 시 BCG+OPV(개입 부문)와 NICU 퇴원 시 BCG+OPV(대조 부문)를 테스트하고 있습니다. 동성 쌍둥이 쌍은 동일한 치료를 받게 됩니다.

실명

BHP 팀은 무작위배정과 예방접종을 담당하게 됩니다. 이러한 절차는 NICU 직원의 참여 ​​없이 진행됩니다. BCG 백신 접종은 아이의 피부에 작은 자국을 남기는데, 이 자국은 빠르게 사라지고 몇 주 후에 구진이 형성될 때까지 아무런 징후도 남지 않습니다. 병원 직원의 눈을 멀게 하기 위해 전체 입원 기간 동안 두 그룹의 주사 부위에 작은 거즈 패치를 배치합니다.

후속 조치

-병원에서

BHP 팀은 매일 NICU를 방문하여 등록된 모든 어린이의 활력 상태와 반창고가 제거되지 않았는지 확인합니다. 체중, 온도 및 호흡 빈도를 포함하여 NICU 직원이 등록한 모든 임상 및 생물학적 매개변수도 기록됩니다. 주요 결과는 NICU에 머무는 동안 생존입니다.

- 퇴원 후

퇴원 당일 BHP 팀은 대조군으로 무작위 배정된 모든 어린이가 병원을 떠나기 전에 BCG와 OPV를 받도록 보장할 것입니다. 퇴원하는 어린이에게는 집까지 교통편이 제공됩니다. 비사우에서 포함된 모든 포함된 어린이는 생후 3일, 2개월, 6개월 및 12개월 후에 가정 방문을 통해 부작용, 생존, 성장 및 이환율에 대해 추적될 것입니다.

-통계 분석

사망률 데이터는 Cox 비례 위험 모델에서 분석됩니다. 예상되는 높은 수의 쌍둥이로 인해 모든 분석은 쌍둥이 간의 상호 의존성에 맞게 조정됩니다. 우리는 BCG가 생존과 사망 원인에 미치는 전반적인 영향을 분석할 것입니다. 생존 아동의 입원 기간 및 퇴원 시 체중 증가는 선형 회귀를 사용하여 분석됩니다. BCG가 가장 작은 어린이들 사이에서 생존에 특히 유익한 경우 발생할 수 있는 편견을 방지하기 위해 통제 및 개입 어린이는 출생 체중을 기준으로 일치시키고 한 어린이가 사망한 어린이 쌍은 분석에서 제외됩니다. 출생부터 시험 등록까지의 시간에는 자연적인 변동이 있을 것입니다. 모든 분석은 출생부터 등록까지의 시간에 맞게 조정됩니다. 모든 분석은 체중 그룹, 성별 및 계절(건기(12월-5월) 대 우기(6월-11월))에 따라 계층화되어 수행될 것입니다. 이전에 두 요인 모두 BCG 및 기타 백신에 대한 반응을 수정할 수 있음을 관찰했기 때문입니다. 초기 효과가 남아와 건기에 가장 강하다는 것은 2차 가설입니다.

예를 들어 소아마비 예방 접종 캠페인과 같이 신생아에게도 영향을 미치는 공중 보건 캠페인은 실험을 방해할 수 있습니다. 이러한 캠페인이 ICU의 아동에게도 시행되는 경우 아동은 개입 시 분석에서 검열됩니다. 마찬가지로 파업, 전기 부족 또는 의료 서비스를 방해하는 기타 사건이 있는 경우 DSMB와 논의한 후 분석에서 아동을 검열합니다.

-표본의 크기

NICU는 인큐베이터에 배치되는 연간 약 350-400명의 어린이를 인정합니다. 약 94%의 무게는 1250g 이상입니다. 평균 체류 기간은 6일입니다. 사망률이 12%인 경우 80%의 검정력과 5%의 유의 수준으로 BCG 백신을 접종한 아동과 BCG를 접종하지 않은 아동 사이의 사망률의 40% 차이를 탐지하려면 1,262명의 아동을 등록해야 합니다. 이는 122명의 사망자에 해당합니다. 사망률이 감소하면(BHP 연구 분야에서 지난 몇 년간 그랬던 것처럼) 사건 수는 약간 더 높아야 합니다. 11%의 사망률로 동일한 힘을 유지하려면 123명의 죽음을 계속해야 합니다. 10%로 감소하면 124명이 사망하는 식입니다.

이 데이터를 기반으로 조사관은 일부 아동이 등록되기 전에 사망하고 일부 아동이 너무 아파서 등록할 수 없다는 점을 고려하여 4년 동안 필요한 이벤트 수에 도달할 것으로 예상합니다.

윤리적 고려 사항 연구 프로토콜은 덴마크 중앙 윤리 위원회와 기니비사우 국가 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 시험은 clinicaltrials.gov에 등록됩니다. 이전 연구에서 BCG는 LBW 어린이에게 안전했으며 가장 작은 어린이에게 훨씬 더 유익했습니다. 지역 임상 모니터와 데이터 안전 및 모니터링 위원회(DSMB)가 임명됩니다.