Una prova randomizzata di fornire immediatamente la vaccinazione BCG

Studi osservazionali in aree ad alta mortalità hanno dimostrato che il vaccino BCG è associato a marcati benefici nella sopravvivenza infantile. Questi risultati non possono essere spiegati con la prevenzione della tubercolosi, che è rara nei primi anni di vita. Queste osservazioni sono state recentemente testate presso il Bandim Health Project (BHP) in Guinea-Bissau in studi randomizzati su bambini con basso peso alla nascita (LBW, <2500 g). Secondo la pratica locale, il BCG viene generalmente posticipato nei neonati LBW fino a 4-6 settimane di età. I risultati hanno mostrato che la somministrazione di BCG al momento della dimissione dall'ospedale rispetto al BCG ha successivamente ridotto la mortalità neonatale di oltre il 40%. L'effetto protettivo è iniziato già entro i primi tre giorni. Sulla base di autopsie verbali, BCG ha protetto i bambini dalla setticemia neonatale e dalla polmonite. Recenti studi immunologici hanno indicato che il BCG induce cambiamenti epigenetici che riprogrammano il sistema immunitario innato per aumentare le risposte pro-infiammatorie contro agenti patogeni non correlati; quindi, BCG può effettivamente avere un effetto benefico non specifico proteggendo contro altre infezioni.

BCG è raccomandato alla nascita dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), ma raramente viene somministrato immediatamente alla nascita. In Guinea-Bissau, presso il reparto maternità del National Hospital, i bambini vengono attualmente vaccinati alla dimissione. Per i bambini nati sani, questo di solito significa 1-2 giorni dopo il parto. Tuttavia, i bambini molto piccoli e i bambini malati vengono ricoverati nell'unità di terapia intensiva neonatale (NICU) e spesso rimangono lì per giorni o settimane prima di essere dimessi e ricevono BCG solo al momento della dimissione. La mortalità tra i bambini ricoverati in terapia intensiva neonatale è allarmante: era del 14% (254/1877) tra i bambini ricoverati in terapia intensiva neonatale da novembre 2007 a maggio 2013 (dati non pubblicati). Un numero considerevole di bambini deceduti aveva un peso alla nascita normale e punteggi Apgar elevati. Nella maggior parte dei casi la causa di morte alla base era malattie infettive, che potrebbero essere potenzialmente influenzate dalla vaccinazione BCG. Pertanto, l'obiettivo attuale è condurre uno studio randomizzato presso la terapia intensiva neonatale per studiare l'effetto della somministrazione immediata di BCG (gruppo di intervento) rispetto a BCG alla dimissione (gruppo di controllo). L'esito primario sarà la mortalità durante la degenza ospedaliera, con causa di morte, crescita e durata della degenza come esiti secondari.

IPOTESI

Fornire la vaccinazione BCG al momento del ricovero dei neonati negli incubatori della terapia intensiva neonatale, piuttosto che alla dimissione, è associata a una riduzione del 40% della mortalità presso la terapia intensiva neonatale per i bambini di peso >1250 g.

METODI

Collocamento

Lo studio randomizzato sarà condotto dal Bandim Health Project in Guinea-Bissau, presso la terapia intensiva neonatale presso l'ospedale nazionale Simão Mendes. Il Bandim Health Project (BHP) gestisce un sistema di sorveglianza sanitaria e demografica (HDSS) in sei distretti periferici della capitale della Guinea-Bissau e copre circa 102.000 abitanti. Tutte le case nell'area di studio vengono visitate mensilmente per registrare nuove gravidanze e nascite. Tutti i bambini di età inferiore ai 3 anni vengono seguiti attraverso visite domiciliari ogni tre mesi. L'Ospedale Nazionale dove partoriscono molte donne dell'area di studio è a pochi chilometri di distanza. Il BHP ha lavorato nel reparto maternità dell'ospedale per molti anni, conducendo prove di diversi interventi sanitari e altri studi osservazionali per ridurre la mortalità infantile.

Progettazione dello studio

I bambini verranno assegnati in modo casuale (1:1) al BCG al momento del ricovero o alla dimissione (secondo l'attuale standard di cura).

Procedure di immatricolazione

Il team BHP è presente tutti i giorni presso il reparto maternità. Il team visiterà la terapia intensiva neonatale e identificherà i bambini ricoverati dalla loro ultima visita. La madre farà spiegare lo studio nella lingua locale (creolo portoghese) e riceverà anche una spiegazione scritta in portoghese. Sarà brevemente intervistata su fattori di background (istruzione, parti precedenti, ecc.). Saranno ottenute misure antropometriche e un punteggio Ballard valutato da un'infermiera qualificata.

Randomizzazione

Previo consenso, la madre estrarrà un lotto che indicherà se il bambino riceverà BCG immediatamente o BCG alla dimissione come di consueto. Per garantire un'equa distribuzione delle diverse categorie di bambini e del tempo di calendario, la randomizzazione sarà effettuata in blocchi all'interno di due gruppi di bambini; a) bambini in terapia intensiva neonatale che si trovano in un'incubatrice (i più gravi); b) bambini in terapia intensiva neonatale non in incubatrice (meno malati, compresi anche i bambini nati da parto cesareo con madre indisposta). La randomizzazione sarà ulteriormente stratificata per sesso e gruppo di peso (1250-1499 g, 1500-1999 g, 2000-2499 g, 2500+ g) in blocchi di 16.

Intervento

Immediatamente dopo la randomizzazione, i bambini che sono stati assegnati al vaccino BCG saranno vaccinati per via intradermica con 0,05 ml di vaccino BCG (Statens Serum Institute, Danimarca). Il gruppo di controllo riceverà BCG alla dimissione. Tutti i bambini riceveranno il vaccino antipolio orale (OPV) al momento della vaccinazione BCG.

Lo studio sta quindi testando BCG+OPV al momento del ricovero in terapia intensiva neonatale (braccio di intervento) rispetto a BCG+OPV alla dimissione dalla terapia intensiva neonatale (braccio di controllo). Le coppie gemelle dello stesso sesso riceveranno lo stesso trattamento.

Accecante

Il team BHP si occuperà della randomizzazione e della vaccinazione. Queste procedure si svolgeranno senza la partecipazione del personale della terapia intensiva neonatale. La vaccinazione BCG lascia un piccolo segno sulla pelle del bambino, che svanisce rapidamente, senza lasciare alcun segno fino a quando non si forma una papula diverse settimane dopo. Per garantire ulteriormente l'accecamento del personale ospedaliero, verrà applicato un piccolo cerotto di garza sul sito di iniezione in entrambi i gruppi, per l'intera degenza ospedaliera.

Seguito

-All'ospedale

Il team BHP visiterà la terapia intensiva neonatale ogni giorno e accerterà lo stato vitale di tutti i bambini iscritti e che i cerotti non siano stati rimossi. Verranno inoltre registrati tutti i parametri clinici e biologici registrati dal personale della terapia intensiva neonatale, inclusi peso, temperatura e frequenza respiratoria. L'esito principale è la sopravvivenza durante la permanenza in terapia intensiva neonatale.

-Dopo la dimissione

Il giorno della dimissione, il team BHP assicurerà che tutti i bambini randomizzati al gruppo di controllo ricevano BCG e OPV prima di lasciare l'ospedale. Ai bambini dimessi verrà offerto il trasporto a casa loro. Tutti i bambini inclusi inclusi da Bissau saranno seguiti per eventi avversi, sopravvivenza, crescita e morbilità con visite domiciliari dopo 3 giorni, 2 mesi, 6 mesi e 12 mesi di età.

-Analisi statistica

I dati di mortalità saranno analizzati nei modelli di rischi proporzionali di Cox. A causa dell'elevato numero previsto di gemelli, tutte le analisi saranno adeguate per l'interdipendenza tra i gemelli. Analizzeremo l'effetto complessivo del BCG sulla sopravvivenza e per causa di morte. La durata della degenza e l'aumento di peso alla dimissione tra i bambini sopravvissuti saranno analizzati utilizzando la regressione lineare. Per evitare pregiudizi che potrebbero sorgere se BCG fosse particolarmente vantaggioso per la sopravvivenza tra i bambini più piccoli, i bambini di controllo e di intervento saranno abbinati in base al peso alla nascita e le coppie di bambini in cui un bambino muore saranno escluse dall'analisi. Ci sarà una variazione naturale nel tempo dalla nascita all'iscrizione alla sperimentazione. Tutte le analisi saranno adattate per il tempo dalla nascita all'arruolamento. Tutte le analisi saranno condotte stratificate per gruppo di peso, sesso e stagione (secca (dicembre-maggio) vs piovosa (giugno-novembre)), poiché abbiamo precedentemente osservato che entrambi i fattori possono modificare la risposta al BCG e ad altri vaccini. È un'ipotesi secondaria che l'effetto precoce sia più forte per i ragazzi e nella stagione secca.

Le campagne di sanità pubblica che interessano anche i neonati, ad esempio le campagne di vaccinazione antipolio, potrebbero interferire con la sperimentazione. Se tali campagne vengono attuate anche per i bambini in terapia intensiva, i bambini saranno censurati nell'analisi al momento dell'intervento. Allo stesso modo se ci sono scioperi, mancanza di energia elettrica o altri eventi che interferiscono con i servizi sanitari, i bambini saranno censurati nell'analisi dopo la discussione con il DSMB.

-Misura di prova

La terapia intensiva neonatale ammette circa 350-400 bambini all'anno che vengono inseriti nelle incubatrici. Circa il 94% pesa più di 1250 g. La durata media del soggiorno è di 6 giorni. Con una mortalità del 12%, avremmo bisogno di arruolare 1262 bambini per rilevare una differenza del 40% nella mortalità tra i bambini vaccinati con BCG e quelli non vaccinati con BCG con una potenza dell'80% e un livello di significatività del 5%. Ciò corrisponde a 122 morti. Se la mortalità diminuisce (come è avvenuto negli ultimi anni nell'area di studio BHP), il numero di eventi dovrebbe essere leggermente più alto; con una mortalità dell'11% bisognerebbe continuare a 123 morti per mantenere la stessa potenza; se scendesse al 10% sarebbero 124 morti, ecc.

Sulla base di questi dati, gli investigatori prevedono di raggiungere il numero necessario di eventi durante un periodo di 4 anni, tenendo conto del fatto che alcuni bambini saranno morti prima di poter essere arruolati e alcuni bambini saranno troppo malati per essere arruolati.

CONSIDERAZIONI ETICHE Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato etico centrale danese e dal Comitato etico nazionale della Guinea-Bissau. La sperimentazione sarà registrata su Clinicaltrials.gov. In studi precedenti BCG era sicuro per i bambini LBW e ancora più vantaggioso tra i bambini più piccoli. Saranno nominati un monitor clinico locale e un comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB).