En randomiserad prövning av att ge BCG-vaccination omedelbart

Observationsstudier i områden med hög dödlighet har visat att BCG-vaccinet är associerat med markanta fördelar för barns överlevnad. Dessa resultat kan inte förklaras av förebyggande av tuberkulos, vilket är ovanligt under de första levnadsåren. Dessa observationer har nyligen testats vid Bandim Health Project (BHP) i Guinea-Bissau i randomiserade studier bland barn med låg födelsevikt (LBW, <2500 g). Enligt lokal praxis skjuts BCG vanligtvis upp hos LBW-spädbarn till 4-6 veckors ålder. Resultaten visade att tillhandahållande av BCG vid utskrivningstillfället från sjukhuset jämfört med BCG senare minskade neonatal dödlighet med mer än 40 %. Den skyddande effekten började redan inom de tre första dagarna. Baserat på verbala obduktioner skyddade BCG barnen mot neonatal septikemi och lunginflammation. Nyligen genomförda immunologiska studier har visat att BCG inducerar epigenetiska förändringar som omprogrammerar det medfödda immunsystemet till ökade pro-inflammatoriska svar mot obesläktade patogener; därför kan BCG verkligen ha en ospecifik fördelaktig effekt som skyddar mot andra infektioner.

BCG rekommenderas vid födseln av Världshälsoorganisationen (WHO), men ges sällan direkt vid födseln. I Guinea-Bissau, på Rikssjukhusets förlossningsavdelning, vaccineras för närvarande barn vid utskrivningen. För barn som föds friska innebär det vanligtvis 1-2 dagar efter förlossningen. Mycket små barn och sjuka barn läggs dock in på neonatal intensivvårdsavdelning (NICU), och stannar ofta där i dagar till veckor innan de skrivs ut – och får bara BCG vid utskrivningstillfället. Dödligheten bland barn på NICU är oroväckande hög - den var 14 % (254/1877) bland barn som togs in på NICU från november 2007 till maj 2013 (opublicerade data). Ett stort antal barn som dog hade normal födelsevikt och höga Apgar-poäng. I de flesta fall var den bakomliggande dödsorsaken infektionssjukdomar, som potentiellt skulle kunna påverkas av BCG-vaccination. Därför är det nuvarande syftet att genomföra en randomiserad studie på NICU för att studera effekten av att ge BCG omedelbart (interventionsgrupp) kontra BCG vid utskrivning (kontrollgrupp). Det primära utfallet kommer att vara dödlighet under sjukhusvistelse, med dödsorsak, tillväxt och vistelsetid som sekundära utfall.

HYPOTES

Att ge BCG-vaccination vid inläggning till nyfödda barn i nyfödda inkubatorer, snarare än vid utskrivning, är associerat med 40 % minskning av dödligheten på NICU för barn som väger >1250 g.

METODER

Miljö

Den randomiserade studien kommer att genomföras av Bandim Health Project i Guinea-Bissau, vid NICU på National Hospital Simão Mendes. Bandim Health Project (BHP) upprätthåller ett hälso- och demografisk övervakningssystem (HDSS) i sex förortsdistrikt i huvudstaden Guinea-Bissau och täcker cirka 102 000 invånare. Alla hus i studieområdet besöks månadsvis för att registrera nya graviditeter och förlossningar. Alla barn under 3 år följs genom hembesök var tredje månad. Rikssjukhuset där många kvinnor från studieområdet föder barn ligger några kilometer bort. BHP har arbetat på sjukhusets förlossningsavdelning i många år och genomfört försök med olika hälsoinsatser och andra observationsstudier för att minska spädbarnsdödligheten.

Studera design

Barn kommer att tilldelas slumpmässigt (1:1) till BCG vid intagning eller utskrivning (enligt nuvarande standard för vård).

Inskrivningsförfaranden

BHP-teamet är närvarande på förlossningsavdelningen varje dag. Teamet kommer att besöka NICU och identifiera barn som tagits in sedan deras senaste besök. Mamman kommer att få studien förklarad på det lokala språket (portugisiska kreolska), och även få en skriftlig förklaring på portugisiska. Hon kommer att intervjuas kort om bakgrundsfaktorer (utbildning, tidigare förlossningar etc.). Antropometriska mått kommer att erhållas och en Ballard-poäng bedöms av en utbildad sjuksköterska.

Randomisering

Efter medgivande kommer mamman att lotta som indikerar om barnet får BCG omedelbart eller BCG vid utskrivning som vanligt. För att säkerställa lika fördelning av olika kategorier av barn och kalendertid kommer randomisering att göras i block inom två grupper av barn; a) barn på NICU som befinner sig i en kuvös (svårast sjuka); b) barn på NICU som inte är i kuvös (mindre sjuka, inklusive barn födda med kejsarsnitt vars mamma är indisponerad). Randomisering kommer vidare att stratifieras efter kön och viktgrupp (1250-1499g, 1500-1999g, 2000-2499g, 2500+ g) i block om 16.

Intervention

Omedelbart efter randomisering kommer barn som tilldelats BCG-vaccin att vaccineras intradermalt med 0,05 ml BCG-vaccin (Statens Serum Institute, Danmark). Kontrollgruppen kommer att få BCG vid utskrivning. Alla barn kommer att få oralt poliovaccin (OPV) vid BCG-vaccinationen.

Studien testar därför BCG+OPV vid inläggning på NICU (interventionsarm) kontra BCG+OPV vid utskrivning från NICU (kontrollarm). Samkönade tvillingpar kommer att få samma behandling.

Bländande

BHP-teamet kommer att ansvara för randomisering och vaccination. Dessa förfaranden kommer att äga rum utan medverkan av NICU-personalen. BCG-vaccination lämnar ett litet märke på barnets hud, som försvinner snabbt och lämnar inga tecken förrän en papel bildas flera veckor senare. För att ytterligare säkerställa bländning av sjukhuspersonal kommer ett litet gasvävsplåster att placeras över injektionsstället i båda grupperna, under hela sjukhusvistelsen.

Uppföljning

-På sjukhuset

BHP-teamet kommer att besöka NICU varje dag och fastställa vitalstatus för alla inskrivna barn och att plåstren inte har tagits bort. Alla kliniska och biologiska parametrar som registrerats av NICU-personalen, inklusive vikt, temperatur och andningsfrekvens kommer också att registreras. Huvudresultatet är överlevnad under vistelsen på NICU.

- Efter utskrivning

Vid utskrivningsdagen kommer BHP-teamet att försäkra att alla barn som randomiserats till kontrollgruppen får BCG och OPV innan de lämnar sjukhuset. De barn som skrivs ut kommer att erbjudas transport till sitt hem. Alla inkluderade barn från Bissau kommer att följas för biverkningar, överlevnad, tillväxt och sjuklighet med hembesök efter 3 dagar, 2 månader, 6 månader och 12 månaders ålder.

-Statistisk analys

Dödlighetsdata kommer att analyseras i Cox proportional hazards-modeller. På grund av det förväntade höga antalet tvillingar kommer alla analyser att justeras för ömsesidigt beroende mellan tvillingar. Vi kommer att analysera den övergripande effekten av BCG på överlevnad och efter dödsorsak. Vistelsens längd och viktökning vid utskrivning bland överlevande barn kommer att analyseras med linjär regression. För att förhindra bias som skulle kunna uppstå om BCG var särskilt fördelaktigt för överlevnaden bland de minsta barnen, kommer kontroll- och interventionsbarn att matchas utifrån födelsevikt, och barnpar där ett barn dör kommer att exkluderas från analysen. Det kommer att finnas en naturlig variation i tiden från födsel till inskrivning i försöket. Alla analyser kommer att anpassas för tiden från födsel till inskrivning. Alla analyser kommer att utföras stratifierade efter viktgrupp, kön och årstid (torr (dec-maj) kontra regnig (juni-nov)), eftersom vi tidigare har observerat att båda faktorerna kan modifiera svaret på BCG och andra vacciner. Det är en sekundär hypotes att den tidiga effekten är starkast för pojkar och under torrperioden.

Folkhälsokampanjer som också påverkar nyfödda barn, till exempel poliovaccinationskampanjer, skulle kunna störa prövningen. Om sådana kampanjer genomförs även för barn på intensivvårdsavdelningen kommer barnen att censureras i analysen vid tidpunkten för interventionen. Likaså om det förekommer strejker, elbrist eller andra händelser som stör sjukvården, kommer barnen att censurera i analysen efter diskussion med DSMB.

-Provstorlek

NICU tar emot cirka 350-400 barn per år som placeras i kuvöserna. Cirka 94% väger mer än 1250 g. Mediantiden för vistelsen är 6 dagar. Med en dödlighet på 12 % skulle vi behöva registrera 1262 barn för att upptäcka en 40 % skillnad i dödlighet mellan BCG-vaccinerade och BCG-ovaccinerade barn med 80 % kraft och en signifikansnivå på 5 %. Det motsvarar 122 dödsfall. Om dödligheten minskar (som den har gjort under de senaste åren i BHP-studieområdet) måste händelsesiffran vara något högre; med en dödlighet på 11 % skulle vi behöva fortsätta till 123 dödsfall för att behålla samma kraft; om det sjunker till 10% skulle det vara 124 dödsfall osv.

Baserat på dessa data förväntar sig utredarna att nå det nödvändiga antalet händelser under en period av 4 år, med hänsyn till att vissa barn kommer att ha dött innan de kan skrivas in och vissa barn kommer att vara för sjuka för att bli inskrivna.

ETISKA ÖVERVÄGANDEN Studieprotokollet har godkänts av den danska centrala etiska kommittén och den nationella etiska kommittén i Guinea-Bissau. Försöket kommer att registreras på clinicaltrials.gov. I tidigare studier var BCG säkert för LBW-barn och ännu mer fördelaktigt bland de minsta barnen. En lokal klinisk monitor och en Data Safety and Monitoring Board (DSMB) kommer att utses.