Satunnaistettu kokeilu BCG-rokotteen antamisesta välittömästi

Havaintotutkimukset korkean kuolleisuuden alueilla ovat osoittaneet, että BCG-rokotteella on huomattavia etuja lasten selviytymisessä. Näitä tuloksia ei voida selittää tuberkuloosin ehkäisyllä, joka on harvinaista ensimmäisten elinvuosien aikana. Nämä havainnot on äskettäin testattu Bandim Health Projectissa (BHP) Guinea-Bissaussa satunnaistetuissa kokeissa pienipainoisilla (LBW, <2500 g) lapsilla. Paikallisen käytännön mukaan BCG:tä lykätään tyypillisesti LBW-lapsilla 4-6 viikon ikään asti. Tulokset osoittivat, että BCG:n antaminen sairaalasta kotiuttamishetkellä verrattuna BCG:hen myöhemmin vähensi vastasyntyneiden kuolleisuutta yli 40 %. Suojaava vaikutus alkoi jo kolmen ensimmäisen päivän aikana. Verbaalisten ruumiinavausten perusteella BCG suojeli lapsia vastasyntyneiden verenmyrkytykseltä ja keuhkokuumeelta. Viimeaikaiset immunologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että BCG indusoi epigeneettisiä muutoksia, jotka ohjelmoivat uudelleen synnynnäisen immuunijärjestelmän lisääntyneisiin pro-inflammatorisiin vasteisiin muita sukulaisia ​​patogeenejä vastaan; näin ollen BCG:llä voi todellakin olla epäspesifinen hyödyllinen vaikutus, joka suojaa muilta infektioilta.

Maailman terveysjärjestö (WHO) suosittelee BCG:tä syntymän yhteydessä, mutta sitä annetaan harvoin heti syntymän yhteydessä. Guinea-Bissaussa kansallissairaalan synnytysosastolla lapsia rokotetaan tällä hetkellä kotiutuksen yhteydessä. Terveenä syntyneille lapsille tämä tarkoittaa yleensä 1-2 päivää synnytyksen jälkeen. Kuitenkin hyvin pienet lapset ja sairaat lapset otetaan vastasyntyneiden teho-osastolle (NICU), ja he pysyvät siellä usein päivistä viikkoihin ennen kotiutumista – ja saavat BCG:tä vasta kotiutuksen yhteydessä. Lasten kuolleisuus NICU:ssa on hälyttävän korkea - se oli 14 % (254/1877) NICU:lle otettujen lasten joukossa marraskuusta 2007 toukokuuhun 2013 (julkaisematon data). Huomattavalla määrällä kuolleita lapsia oli normaali syntymäpaino ja korkeat Apgar-pisteet. Useimmissa tapauksissa taustalla oleva kuolinsyy oli tartuntataudit, joihin BCG-rokotus saattoi vaikuttaa. Tästä syystä nykyisenä tavoitteena on suorittaa satunnaistettu koe NICU:ssa tutkiakseen BCG:n välittömän antamisen vaikutusta (interventioryhmä) verrattuna BCG:hen kotiutuksen yhteydessä (kontrolliryhmä). Ensisijainen tulos on kuolleisuus sairaalahoidon aikana, ja toissijaisina seurauksina ovat kuolinsyy, kasvu ja oleskelun pituus.

HYPOTEESI

BCG-rokotteen antaminen vastasyntyneiden lasten vastaanoton yhteydessä NICU:n inkubaattoreissa, ei kotiuttamisen yhteydessä, liittyy 40 %:n alenemiseen NICU:n kuolleisuuteen yli 1250 g painavilla lapsilla.

MENETELMÄT

Asetus

Satunnaistetun tutkimuksen suorittaa Bandim Health Project Guinea-Bissaussa Simão Mendesin kansallissairaalan NICU:ssa. Bandim Health Project (BHP) ylläpitää terveyden ja väestön seurantajärjestelmää (HDSS) Guinea-Bissaun pääkaupungin kuudella esikaupunkialueella, ja se kattaa noin 102 000 asukasta. Kaikissa tutkimusalueen taloissa käydään kuukausittain rekisteröimään uusia raskauksia ja synnytyksiä. Kaikkia alle 3-vuotiaita lapsia seurataan kotikäynneillä joka kolmas kuukausi. Kansallissairaala, jossa monet tutkimusalueen naiset synnyttävät, on muutaman kilometrin päässä. BHP on työskennellyt sairaalan synnytysosastolla useiden vuosien ajan ja tehnyt erilaisia ​​terveystoimenpiteitä koskevia kokeita ja muita havainnointitutkimuksia imeväiskuolleisuuden vähentämiseksi.

Opintojen suunnittelu

Lapset jaetaan satunnaisesti (1:1) BCG:hen ottaessa tai poistettaessa (nykyisen hoitostandardin mukaan).

Ilmoittautumismenettelyt

BHP-tiimi on läsnä synnytysosastolla joka päivä. Tiimi vierailee NICU:ssa ja tunnistaa lapset, jotka on otettu heidän viimeisimmän vierailunsa jälkeen. Äiti selittää tutkimuksen paikallisella kielellä (portugali kreoli), ja hän saa myös kirjallisen selityksen portugaliksi. Häntä haastatellaan lyhyesti taustatekijöistä (koulutus, aikaisemmat synnytykset jne.). Antropometriset mittaukset ja Ballard-pisteet arvioivat koulutettu sairaanhoitaja.

Satunnaistaminen

Jos lapsi on suostunut, hän arvostaa arvan, joka osoittaa, saako lapsi BCG:tä heti vai BCG:tä kotiutuksen yhteydessä tavalliseen tapaan. Eri lapsiluokkien ja kalenteriajan tasapuolisen jakautumisen varmistamiseksi satunnaistaminen tehdään lohkoissa kahden lapsiryhmän sisällä; a) NICU:ssa olevat lapset, jotka ovat inkubaattorissa (vakavimmat sairaat); b) NICU:ssa olevat lapset, jotka eivät ole inkubaattorissa (vähemmän sairaita, mukaan lukien myös keisarileikkauksella syntyneet lapset, joiden äiti on huonokuntoinen). Satunnaistaminen ositetaan edelleen sukupuolen ja painoryhmän mukaan (1250-1499g, 1500-1999g, 2000-2499g, 2500+ g) 16 lohkoissa.

Interventio

Välittömästi satunnaistamisen jälkeen lapset, jotka saivat BCG-rokotteen, rokotetaan ihonsisäisesti 0,05 ml:lla BCG-rokottetta (Statens Serum Institute, Tanska). Kontrolliryhmä saa BCG:tä poistuttaessa. Kaikki lapset saavat oraalisen poliorokotteen (OPV) BCG-rokotuksen yhteydessä.

Siksi tutkimuksessa testataan BCG+OPV:ta NICU:ssa (interventioryhmässä) vastaanotettaessa ja BCG+OPV:tä NICU:sta (kontrolliryhmästä) poistettaessa. Samaa sukupuolta olevat kaksosparit saavat saman kohtelun.

Sokaiseva

BHP-tiimi vastaa satunnaistamisesta ja rokotuksista. Nämä menettelyt suoritetaan ilman NICU:n henkilöstön osallistumista. BCG-rokote jättää pienen jäljen lapsen ihoon, joka katoaa nopeasti jättämättä jälkeä ennen kuin näppylä muodostuu useita viikkoja myöhemmin. Sairaalan henkilökunnan sokeuttamisen varmistamiseksi molemmissa ryhmissä pistoskohdan päälle asetetaan pieni sideharsolappu koko sairaalahoidon ajaksi.

Seuranta

-Sairaalassa

BHP-tiimi vierailee NICU:ssa joka päivä ja varmistaa kaikkien ilmoittautuneiden lasten elintason ja sen, ettei laastareita ole poistettu. Myös kaikki NICU:n henkilökunnan rekisteröimät kliiniset ja biologiset parametrit, mukaan lukien paino, lämpötila ja hengitystiheys, tallennetaan. Päätulos on selviytyminen NICU:ssa oleskelun aikana.

- Irtisanomisen jälkeen

Kotiutuspäivänä BHP-tiimi varmistaa, että kaikki kontrolliryhmään satunnaistetut lapset saavat BCG:tä ja OPV:tä ennen sairaalasta poistumista. Kotiutettaville lapsille tarjotaan kuljetus kotiinsa. Kaikkia Bissausta mukana olevia lapsia seurataan haittatapahtumien, eloonjäämisen, kasvun ja sairastuvuuden suhteen kotikäynneillä 3 päivän, 2 kuukauden, 6 kuukauden ja 12 kuukauden iän jälkeen.

-Tilastollinen analyysi

Kuolleisuustiedot analysoidaan Coxin suhteellisissa vaaramalleissa. Odotettavissa olevan suuren kaksosmäärän vuoksi kaikki analyysit tarkistetaan kaksosten keskinäisen riippuvuuden mukaan. Analysoimme BCG:n kokonaisvaikutusta eloonjäämiseen ja kuolinsyyn perusteella. Eloonjääneiden lasten oleskelun kesto ja painonnousu kotiutuksen yhteydessä analysoidaan lineaarista regressiota käyttäen. Jotta estettäisiin harhaa, joka voisi syntyä, jos BCG olisi erityisen hyödyllinen pienimpien lasten selviytymiselle, kontrolli- ja interventiolapset vertaillaan syntymäpainon perusteella, ja lapsiparit, joissa yksi lapsi kuolee, jätetään analyysin ulkopuolelle. Syntymästä kokeeseen ilmoittautumiseen kuluva aika vaihtelee luonnollisesti. Kaikki analyysit mukautetaan ajan mukaan syntymästä ilmoittautumiseen. Kaikki analyysit tehdään painoryhmän, sukupuolen ja vuodenajan mukaan (kuiva (joulukuu-toukokuu) vs. sateinen (kesäkuu-marraskuu)), koska olemme aiemmin havainneet, että molemmat tekijät voivat muuttaa vastetta BCG-rokotteisiin ja muihin rokotteisiin. Toissijainen hypoteesi on, että varhainen vaikutus on voimakkain pojilla ja kuivalla kaudella.

Myös vastasyntyneisiin lapsiin vaikuttavat kansanterveyskampanjat, esimerkiksi poliorokotuskampanjat, voivat häiritä koetta. Jos tällaisia ​​kampanjoita toteutetaan myös teho-osastolla oleville lapsille, lapset sensuroidaan analyysissä interventiohetkellä. Samoin jos tulee lakkoja, sähköpulaa tai muita terveyspalveluja häiritseviä tapahtumia, lapset sensuroidaan analyysissä DSMB:n kanssa keskusteltuaan.

-Otoskoko

NICU ottaa vastaan ​​noin 350-400 lasta vuodessa, jotka sijoitetaan hautomoihin. Noin 94 % painaa yli 1250 g. Keskimääräinen oleskeluaika on 6 päivää. Kun kuolleisuus on 12 %, meidän pitäisi rekisteröidä 1262 lasta, jotta havaitsemme 40 %:n eron BCG-rokotettujen ja BCG-rokottamattomien lasten välillä 80 %:n teholla ja 5 %:n merkitsevyystasolla. Tämä vastaa 122 kuolemaa. Jos kuolleisuus laskee (kuten se on tehnyt viime vuosina BHP-tutkimusalueella), tapahtumamäärän pitäisi olla hieman suurempi; kun kuolleisuus on 11 %, meidän pitäisi jatkaa 123 kuolemaan säilyttääksemme saman tehon; jos se laskee 10 prosenttiin, se olisi 124 kuolemaa jne.

Näiden tietojen perusteella tutkijat odottavat saavuttavansa tarvittavan määrän tapahtumia 4 vuoden aikana, kun otetaan huomioon, että osa lapsista on kuollut ennen kuin heidät voidaan ottaa mukaan ja osa lapsista on liian sairaita ilmoittautuakseen.

EETTISET NÄKÖKOHDAT Tutkimussuunnitelman ovat hyväksyneet Tanskan eettinen keskuskomitea ja Guinea-Bissaun kansallinen eettinen komitea. Tutkimus rekisteröidään osoitteessa klinikan.gov. Aiemmissa tutkimuksissa BCG oli turvallinen LBW-lapsille ja vieläkin hyödyllisempi pienimpien lasten keskuudessa. Paikallinen kliininen tarkkailija ja Data Safety and Monitoring Board (DSMB) nimitetään.