Een gerandomiseerde proef om onmiddellijk BCG-vaccinatie te geven

Observationele studies in gebieden met een hoge mortaliteit hebben aangetoond dat het BCG-vaccin gepaard gaat met duidelijke voordelen voor de overleving van kinderen. Deze resultaten kunnen niet verklaard worden door preventie van tuberculose, wat zeldzaam is tijdens de eerste levensjaren. Deze waarnemingen zijn onlangs getest bij het Bandim Health Project (BHP) in Guinee-Bissau in gerandomiseerde onderzoeken bij kinderen met een laag geboortegewicht (LBW, <2500 g). Volgens de lokale praktijk wordt BCG doorgaans uitgesteld bij LBW-zuigelingen tot een leeftijd van 4-6 weken. De resultaten toonden aan dat het verstrekken van BCG op het moment van ontslag uit het ziekenhuis in vergelijking met BCG later de neonatale mortaliteit met meer dan 40% verminderde. Het beschermende effect begon al binnen de eerste drie dagen. Op basis van verbale autopsies beschermde BCG de kinderen tegen neonatale bloedvergiftiging en longontsteking. Recente immunologische studies hebben aangetoond dat BCG epigenetische veranderingen induceert die het aangeboren immuunsysteem herprogrammeren tot verhoogde pro-inflammatoire reacties tegen niet-gerelateerde pathogenen; vandaar dat BCG inderdaad een niet-specifiek gunstig effect kan hebben ter bescherming tegen andere infecties.

BCG wordt bij de geboorte aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), maar wordt zelden direct bij de geboorte gegeven. In Guinee-Bissau, op de kraamafdeling van het National Hospital, worden kinderen momenteel gevaccineerd bij ontslag. Voor kinderen die gezond geboren worden betekent dit meestal 1-2 dagen na de bevalling. Zeer kleine kinderen en zieke kinderen worden echter opgenomen op de neonatale intensive care (NICU) en blijven daar vaak dagen tot weken voordat ze worden ontslagen - en krijgen alleen BCG op het moment van ontslag. De sterfte onder kinderen in de NICU is alarmerend hoog - het was 14% (254/1877) onder kinderen die van november 2007 tot mei 2013 in de NICU werden opgenomen (niet-gepubliceerde gegevens). Een aanzienlijk aantal overleden kinderen had een normaal geboortegewicht en hoge Apgar-scores. In de meeste gevallen was de onderliggende doodsoorzaak infectieziekten, die mogelijk door BCG-vaccinatie kunnen worden beïnvloed. Daarom is het huidige doel om een ​​gerandomiseerde studie uit te voeren op de NICU om het effect te bestuderen van het onmiddellijk toedienen van BCG (interventiegroep) versus BCG bij ontslag (controlegroep). De primaire uitkomstmaat is sterfte tijdens ziekenhuisopname, met doodsoorzaak, groei en opnameduur als secundaire uitkomstmaten.

HYPOTHESE

Het verstrekken van BCG-vaccinatie bij opname van pasgeboren kinderen in de NICU-couveuses, in plaats van bij ontslag, wordt in verband gebracht met 40% vermindering van de mortaliteit op de NICU voor kinderen die >1250 g wegen.

METHODEN

Instelling

De gerandomiseerde studie zal worden uitgevoerd door het Bandim Health Project in Guinee-Bissau, op de NICU van het National Hospital Simão Mendes. Het Bandim Health Project (BHP) onderhoudt een gezondheids- en demografisch bewakingssysteem (HDSS) in zes voorstedelijke districten van de hoofdstad van Guinee-Bissau en omvat ongeveer 102.000 inwoners. Alle huizen in het studiegebied worden maandelijks bezocht om nieuwe zwangerschappen en geboorten te registreren. Alle kinderen onder de 3 jaar worden om de drie maanden gevolgd via huisbezoeken. Het National Hospital waar veel vrouwen uit het studiegebied bevallen, ligt een paar kilometer verderop. De BHP heeft vele jaren op de kraamafdeling van het ziekenhuis gewerkt, waar ze proeven deed van verschillende gezondheidsinterventies en andere observatiestudies om kindersterfte terug te dringen.

Studie ontwerp

Kinderen worden willekeurig (1:1) toegewezen aan BCG bij opname of ontslag (volgens de huidige zorgstandaard).

Inschrijvingsprocedures

Het BHP-team is dagelijks aanwezig op de kraamafdeling. Het team zal de NICU bezoeken en de kinderen identificeren die sinds hun laatste bezoek zijn opgenomen. De moeder krijgt uitleg over het onderzoek in de lokale taal (Portugees Creools) en krijgt daarnaast schriftelijke uitleg in het Portugees. Zij wordt kort geïnterviewd over achtergronden (opleiding, eerdere bevallingen etc.). Antropometrische metingen zullen worden verkregen en een Ballard-score zal worden beoordeeld door een getrainde verpleegster.

Randomisatie

Mits toestemming zal de moeder een lot trekken dat aangeeft of het kind BCG onmiddellijk krijgt of BCG zoals gewoonlijk bij ontslag. Om een ​​gelijke verdeling van verschillende categorieën kinderen en kalendertijd te garanderen, wordt randomisatie in blokken gedaan binnen twee groepen kinderen; a) kinderen op de NICU die in een couveuse liggen (ernstig ziek); b) kinderen op de NICU die niet in de couveuse liggen (minder ziek, waaronder ook kinderen die via een keizersnede zijn geboren en waarvan de moeder ongesteld is). Randomisatie zal verder worden gestratificeerd naar geslacht en gewichtsgroep (1250-1499 g, 1500-1999 g, 2000-2499 g, 2500+ g) in blokken van 16.

Interventie

Onmiddellijk na randomisatie zullen kinderen die zijn toegewezen aan het BCG-vaccin intradermaal worden gevaccineerd met 0,05 ml BCG-vaccin (Statens Serum Institute, Denemarken). De controlegroep krijgt BCG bij ontslag. Alle kinderen krijgen oraal poliovaccin (OPV) op het moment van BCG-vaccinatie.

De studie test daarom BCG+OPV bij opname in de NICU (interventie-arm) vs. BCG+OPV bij ontslag uit de NICU (controle-arm). Tweelingparen van hetzelfde geslacht krijgen dezelfde behandeling.

Verblindend

Het BHP-team zal verantwoordelijk zijn voor randomisatie en vaccinatie. Deze procedures vinden plaats zonder de deelname van het NICU-personeel. BCG-vaccinatie laat een klein merkteken achter op de huid van het kind, dat snel verdwijnt en geen spoor achterlaat totdat er enkele weken later een papel wordt gevormd. Om het ziekenhuispersoneel verder te verblinden, wordt in beide groepen een klein gaasje over de injectieplaats geplaatst gedurende het gehele verblijf in het ziekenhuis.

Opvolgen

-In het ziekenhuis

Het BHP-team zal elke dag de NICU bezoeken en de vitale status van alle ingeschreven kinderen vaststellen en nagaan of de pleisters niet zijn verwijderd. Alle door het NICU-personeel geregistreerde klinische en biologische parameters, waaronder gewicht, temperatuur en ademhalingsfrequentie, worden ook geregistreerd. Het belangrijkste resultaat is overleving tijdens het verblijf op de NICU.

-Na ontslag

Op de dag van ontslag zal het BHP-team ervoor zorgen dat alle kinderen die zijn toegewezen aan de controlegroep BCG en OPV krijgen voordat ze het ziekenhuis verlaten. De kinderen die worden ontslagen, krijgen vervoer naar huis aangeboden. Alle geïncludeerde kinderen uit Bissau zullen worden gevolgd op bijwerkingen, overleving, groei en morbiditeit met huisbezoeken na een leeftijd van 3 dagen, 2 maanden, 6 maanden en 12 maanden.

-Statistische analyse

De mortaliteitsgegevens zullen worden geanalyseerd in Cox-modellen voor proportionele risico's. Vanwege het verwachte hoge aantal tweelingen zullen alle analyses worden aangepast voor onderlinge afhankelijkheid tussen tweelingen. We analyseren het algehele effect van BCG op overleving en op doodsoorzaak. Verblijfsduur en gewichtstoename bij ontslag bij overlevende kinderen zullen worden geanalyseerd met behulp van lineaire regressie. Om vertekening te voorkomen die zou kunnen ontstaan ​​als BCG bijzonder gunstig zou zijn voor de overleving van de kleinste kinderen, zullen controle- en interventiekinderen worden gematcht op basis van geboortegewicht, en paren kinderen waarvan één kind overlijdt, worden uitgesloten van de analyse. Er zal een natuurlijke variatie zijn in de tijd vanaf de geboorte tot de inschrijving voor het onderzoek. Alle analyses worden aangepast voor de tijd vanaf de geboorte tot inschrijving. Alle analyses worden gestratificeerd naar gewichtsgroep, geslacht en seizoen (droog (dec-mei) versus regenachtig (juni-nov)), aangezien we eerder hebben vastgesteld dat beide factoren de respons op BCG en andere vaccins kunnen wijzigen. Het is een secundaire hypothese dat het vroege effect het sterkst is voor jongens en in het droge seizoen.

Volksgezondheidscampagnes die ook pasgeboren kinderen treffen, bijvoorbeeld poliovaccinatiecampagnes, zouden de studie kunnen verstoren. Als dergelijke campagnes ook worden uitgevoerd voor kinderen op de IC, worden de kinderen gecensureerd in de analyse op het moment van de interventie. Ook als er stakingen, elektriciteitstekorten of andere gebeurtenissen zijn die de gezondheidsdiensten verstoren, worden de kinderen na overleg met de DSMB gecensureerd in de analyse.

-Steekproefgrootte

De NICU neemt jaarlijks zo'n 350-400 kinderen op die in de couveuses worden geplaatst. Ongeveer 94% weegt meer dan 1250 g. De gemiddelde verblijfsduur is 6 dagen. Met een mortaliteit van 12% zouden we 1262 kinderen moeten inschrijven om een ​​verschil van 40% in mortaliteit te detecteren tussen BCG-gevaccineerde en BCG-niet-gevaccineerde kinderen met een power van 80% en een significantieniveau van 5%. Dit komt overeen met 122 doden. Als de mortaliteit afneemt (zoals de afgelopen jaren is gebeurd in het BHP-studiegebied), zou het aantal gebeurtenissen iets hoger moeten zijn; met een sterftecijfer van 11% zouden we door moeten gaan tot 123 doden om hetzelfde vermogen te behouden; als het daalt tot 10%, zou het 124 doden zijn, enz.

Op basis van deze gegevens verwachten de onderzoekers het benodigde aantal gebeurtenissen te bereiken gedurende een periode van 4 jaar, rekening houdend met het feit dat sommige kinderen zullen zijn overleden voordat ze kunnen worden ingeschreven en dat sommige kinderen te ziek zullen zijn om te worden ingeschreven.

ETHISCHE OVERWEGINGEN Het onderzoeksprotocol is goedgekeurd door de Deense Centrale Ethische Commissie en de Nationale Ethische Commissie in Guinee-Bissau. De proef zal worden geregistreerd op clinicaltrials.gov. In eerdere onderzoeken was BCG veilig voor LBW-kinderen en zelfs gunstiger voor de kleinste kinderen. Er zullen een lokale klinische monitor en een Data Safety and Monitoring Board (DSMB) worden aangesteld.