Un essai randomisé de fourniture immédiate de la vaccination par le BCG

Des études d'observation dans des zones à forte mortalité ont montré que le vaccin BCG est associé à des avantages marqués pour la survie de l'enfant. Ces résultats ne s'expliquent pas par la prévention de la tuberculose, rare dans les premières années de la vie. Ces observations ont récemment été testées au Bandim Health Project (BHP) en Guinée-Bissau dans des essais randomisés chez des enfants de faible poids à la naissance (LBW, <2500 g). Selon la pratique locale, le BCG est généralement reporté chez les nourrissons LBW jusqu'à l'âge de 4 à 6 semaines. Les résultats ont montré que l'administration du BCG au moment de la sortie de l'hôpital, par rapport au BCG plus tard, réduisait la mortalité néonatale de plus de 40 %. L'effet protecteur a commencé dès les trois premiers jours. Sur la base d'autopsies verbales, le BCG a protégé les enfants contre la septicémie et la pneumonie néonatales. Des études immunologiques récentes ont indiqué que le BCG induit des modifications épigénétiques qui reprogramment le système immunitaire inné pour augmenter les réponses pro-inflammatoires contre des agents pathogènes non apparentés ; par conséquent, le BCG peut effectivement avoir un effet bénéfique non spécifique protégeant contre d'autres infections.

Le BCG est recommandé à la naissance par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), mais il est rarement administré immédiatement à la naissance. En Guinée-Bissau, à la maternité de l'Hôpital National, les enfants sont actuellement vaccinés à leur sortie. Pour les enfants nés en bonne santé, cela signifie généralement 1 à 2 jours après l'accouchement. Cependant, les très jeunes enfants et les enfants malades sont admis à l'unité néonatale de soins intensifs (USIN) et y restent souvent pendant des jours, voire des semaines avant leur sortie - et ne reçoivent le BCG qu'au moment de la sortie. La mortalité chez les enfants à l'USIN est alarmante - elle était de 14% (254/1877) parmi les enfants admis à l'USIN de novembre 2007 à mai 2013 (données non publiées). Un nombre important d'enfants décédés avaient un poids de naissance normal et des scores d'Apgar élevés. Dans la plupart des cas, la cause sous-jacente du décès était des maladies infectieuses, qui pourraient potentiellement être affectées par la vaccination par le BCG. Par conséquent, l'objectif actuel est de mener un essai randomisé à l'USIN pour étudier l'effet de la fourniture immédiate du BCG (groupe d'intervention) par rapport au BCG à la sortie (groupe témoin). Le critère de jugement principal sera la mortalité pendant le séjour à l'hôpital, avec la cause du décès, la croissance et la durée du séjour comme critères de jugement secondaires.

HYPOTHÈSE

La vaccination par le BCG lors de l'admission des nouveau-nés dans les incubateurs de l'USIN, plutôt qu'à la sortie, est associée à une réduction de 40 % de la mortalité à l'USIN pour les enfants pesant > 1 250 g.

MÉTHODES

Paramètre

L'essai randomisé sera mené par le projet de santé de Bandim en Guinée-Bissau, à l'USIN de l'hôpital national Simão Mendes. Le Bandim Health Project (BHP) maintient un système de surveillance sanitaire et démographique (HDSS) dans six districts suburbains de la capitale de la Guinée-Bissau et couvre environ 102 000 habitants. Toutes les maisons de la zone d'étude sont visitées mensuellement pour enregistrer les nouvelles grossesses et les naissances. Tous les enfants de moins de 3 ans sont suivis par des visites à domicile tous les trois mois. L'hôpital national où de nombreuses femmes de la zone d'étude accouchent est à quelques kilomètres. Le BHP a travaillé à la maternité de l'hôpital pendant de nombreuses années, menant des essais de différentes interventions de santé et d'autres études d'observation pour réduire la mortalité infantile.

Étudier le design

Les enfants seront affectés au hasard (1:1) au BCG à l'admission ou à la sortie (selon la norme de soins actuelle).

Modalités d'inscription

L'équipe BHP est présente à la maternité tous les jours. L'équipe visitera l'USIN et identifiera les enfants admis depuis leur dernière visite. La mère se fera expliquer l'étude dans la langue locale (créole portugais) et recevra également une explication écrite en portugais. Elle sera brièvement interrogée sur les facteurs contextuels (éducation, accouchements antérieurs, etc.). Des mesures anthropométriques seront obtenues et un score de Ballard évalué par une infirmière qualifiée.

Randomisation

Avec son consentement, la mère tirera un lot indiquant si l'enfant recevra le BCG immédiatement ou le BCG à la sortie comme d'habitude. Afin d'assurer une répartition égale des différentes catégories d'enfants et du temps calendaire, la randomisation se fera par blocs au sein de deux groupes d'enfants ; a) les enfants à l'USIN qui sont dans un incubateur (les plus gravement malades) ; b) les enfants à l'USIN qui ne sont pas en couveuse (moins malades, y compris aussi les enfants nés par césarienne dont la mère est indisposée). La randomisation sera en outre stratifiée par sexe et groupe de poids (1250-1499g, 1500-1999g, 2000-2499g, 2500+ g) en blocs de 16.

Intervention

Immédiatement après la randomisation, les enfants qui ont reçu le vaccin BCG seront vaccinés par voie intradermique avec 0,05 ml de vaccin BCG (Statens Serum Institute, Danemark). Le groupe témoin recevra le BCG à la sortie. Tous les enfants recevront le vaccin antipoliomyélitique oral (VPO) au moment de la vaccination par le BCG.

L'étude teste donc le BCG + VPO à l'admission à l'USIN (bras d'intervention) par rapport au BCG + OPV à la sortie de l'USIN (bras témoin). Les couples de jumeaux de même sexe recevront le même traitement.

Aveuglant

L'équipe BHP sera en charge de la randomisation et de la vaccination. Ces procédures se dérouleront sans la participation du personnel de l'USIN. La vaccination par le BCG laisse une petite marque sur la peau de l'enfant, qui disparaît rapidement, ne laissant aucune trace jusqu'à ce qu'une papule se forme quelques semaines plus tard. Pour garantir davantage la mise en aveugle du personnel hospitalier, un petit patch de gaze sera placé sur le site d'injection dans les deux groupes, pendant toute la durée du séjour à l'hôpital.

Suivi

-À l'hôpital

L'équipe BHP visitera l'USIN tous les jours et vérifiera le statut vital de tous les enfants inscrits et que les pansements n'ont pas été enlevés. Tous les paramètres cliniques et biologiques enregistrés par le personnel de l'USIN, y compris le poids, la température et la fréquence respiratoire seront également enregistrés. Le résultat principal est la survie pendant le séjour à l'USIN.

-Après décharge

Le jour de la sortie, l'équipe BHP s'assurera que tous les enfants randomisés dans le groupe témoin reçoivent le BCG et le VPO avant de quitter l'hôpital. Les enfants libérés se verront proposer un transport jusqu'à leur domicile. Tous les enfants inclus de Bissau seront suivis pour les événements indésirables, la survie, la croissance et la morbidité avec des visites à domicile après 3 jours, 2 mois, 6 mois et 12 mois.

-Analyses statistiques

Les données sur la mortalité seront analysées dans des modèles à risques proportionnels de Cox. En raison du nombre élevé de jumeaux attendu, toutes les analyses seront ajustées pour l'interdépendance entre les jumeaux. Nous analyserons l'effet global du BCG sur la survie, et par cause de décès. La durée de séjour et la prise de poids à la sortie chez les enfants survivants seront analysées par régression linéaire. Pour éviter les biais qui pourraient survenir si le BCG était particulièrement bénéfique pour la survie des enfants les plus jeunes, les enfants témoins et d'intervention seront appariés en fonction du poids à la naissance, et les paires d'enfants dont un enfant décède seront exclues de l'analyse. Il y aura une variation naturelle du temps entre la naissance et l'inscription à l'essai. Toutes les analyses seront ajustées en fonction du temps écoulé entre la naissance et l'inscription. Toutes les analyses seront effectuées stratifiées par groupe de poids, sexe et saison (sèche (décembre-mai) vs pluvieuse (juin-novembre)), puisque nous avons précédemment observé que les deux facteurs peuvent modifier la réponse au BCG et à d'autres vaccins. C'est une hypothèse secondaire que l'effet précoce est le plus fort pour les garçons et en saison sèche.

Les campagnes de santé publique qui touchent également les nouveau-nés, par exemple les campagnes de vaccination contre la poliomyélite, pourraient interférer avec l'essai. Si de telles campagnes sont également mises en œuvre pour les enfants en soins intensifs, les enfants seront censurés dans l'analyse au moment de l'intervention. De même s'il y a des grèves, des coupures d'électricité ou d'autres événements qui interfèrent avec les services de santé, les enfants seront censurés dans l'analyse après discussion avec le DSMB.

-Taille de l'échantillon

L'USIN admet environ 350 à 400 enfants par an qui sont placés dans les incubateurs. Environ 94% pèsent plus de 1250 g. La durée médiane de séjour est de 6 jours. Avec une mortalité de 12%, il faudrait recruter 1262 enfants pour détecter une différence de mortalité de 40% entre les enfants vaccinés par le BCG et les enfants non vaccinés par le BCG avec une puissance de 80% et un seuil de signification de 5%. Cela correspond à 122 décès. Si la mortalité diminue (comme cela a été le cas au cours des dernières années dans la zone d'étude de BHP), le nombre d'événements devrait être légèrement plus élevé ; avec une mortalité de 11% il faudrait continuer à 123 décès pour conserver la même puissance ; s'il descend à 10%, ce serait 124 décès, etc.

Sur la base de ces données, les enquêteurs s'attendent à atteindre le nombre d'événements requis sur une période de 4 ans, en tenant compte du fait que certains enfants seront décédés avant de pouvoir être inscrits et que certains enfants seront trop malades pour être inscrits.

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES Le protocole d'étude a été approuvé par le Comité central d'éthique danois et le Comité national d'éthique de Guinée-Bissau. L'essai sera enregistré sur clinicaltrials.gov. Dans des études précédentes, le BCG était sans danger pour les enfants LBW et encore plus bénéfique chez les plus jeunes enfants. Un moniteur clinique local et un Data Safety and Monitoring Board (DSMB) seront nommés.