Et randomisert forsøk med å gi BCG-vaksinasjon umiddelbart

Observasjonsstudier i områder med høy dødelighet har vist at BCG-vaksinen er assosiert med markerte fordeler for barns overlevelse. Disse resultatene kan ikke forklares med forebygging av tuberkulose, som er sjelden i de første leveårene. Disse observasjonene har nylig blitt testet ved Bandim Health Project (BHP) i Guinea-Bissau i randomiserte studier blant barn med lav fødselsvekt (LBW, <2500 g). I henhold til lokal praksis blir BCG vanligvis utsatt hos LBW-spedbarn til 4-6 ukers alder. Resultatene viste at å gi BCG ved utskrivning fra sykehuset sammenlignet med BCG senere reduserte neonatal dødelighet med mer enn 40 %. Den beskyttende effekten startet allerede i løpet av de første tre dagene. Basert på verbale obduksjoner beskyttet BCG barna mot neonatal septikemi og lungebetennelse. Nyere immunologiske studier har indikert at BCG induserer epigenetiske endringer som omprogrammerer det medfødte immunsystemet til økte pro-inflammatoriske responser mot ubeslektede patogener; derfor kan BCG faktisk ha en ikke-spesifikk gunstig effekt som beskytter mot andre infeksjoner.

BCG anbefales ved fødsel av Verdens helseorganisasjon (WHO), men gis sjelden umiddelbart ved fødsel. I Guinea-Bissau, ved Rikshospitalets fødeavdeling, blir barn for tiden vaksinert ved utskrivning. For barn som er født friske betyr dette vanligvis 1-2 dager etter fødselen. Svært små barn og syke barn legges imidlertid inn på neonatal intensivavdeling (NICU), og blir ofte der i dager til uker før de skrives ut – og får først BCG ved utskrivning. Dødeligheten blant barn på NICU er alarmerende høy - den var 14 % (254/1877) blant barn innlagt på NICU fra november 2007 til mai 2013 (upubliserte data). Et betydelig antall barn som døde hadde normal fødselsvekt og høye Apgar-score. I de fleste tilfeller var den underliggende dødsårsaken infeksjonssykdommer, som potensielt kan bli påvirket av BCG-vaksinasjon. Derfor er det nåværende målet å gjennomføre en randomisert studie ved NICU for å studere effekten av å gi BCG umiddelbart (intervensjonsgruppe) versus BCG ved utskrivning (kontrollgruppe). Det primære utfallet vil være dødelighet under sykehusopphold, med dødsårsak, vekst og liggetid som sekundære utfall.

HYPOTESE

Å gi BCG-vaksinasjon ved innleggelse til nyfødte barn i inkubatorene i nyfødtavdelingen, i stedet for ved utskrivning, er assosiert med 40 % reduksjon i dødeligheten ved nyfødtavdelingen for barn som veier >1250 g.

METODER

Innstilling

Den randomiserte studien vil bli utført av Bandim Health Project i Guinea-Bissau, ved NICU ved National Hospital Simão Mendes. Bandim Health Project (BHP) opprettholder et helse- og demografisk overvåkingssystem (HDSS) i seks forstadsdistrikter i hovedstaden Guinea-Bissau og dekker omtrent 102 000 innbyggere. Alle hus i studieområdet besøkes månedlig for å registrere nye svangerskap og fødsler. Alle barn under 3 år følges gjennom hjemmebesøk hver tredje måned. Rikshospitalet hvor mange kvinner fra studieområdet føder ligger noen kilometer unna. BHP har jobbet ved sykehusets fødeavdeling i mange år, utført forsøk med ulike helseintervensjoner og andre observasjonsstudier for å redusere spedbarnsdødeligheten.

Studere design

Barn vil bli tilfeldig tildelt (1:1) til BCG ved innleggelse eller utskrivelse (i henhold til gjeldende omsorgsstandard).

Påmeldingsprosedyrer

BHP-teamet er tilstede på fødeavdelingen hver dag. Teamet vil besøke NICU og identifisere barn som er innlagt siden deres siste besøk. Moren vil få studien forklart på det lokale språket (portugisisk kreolsk), og motta en skriftlig forklaring på portugisisk. Hun vil bli kort intervjuet om bakgrunnsfaktorer (utdanning, tidligere leveranser osv.). Antropometriske mål vil bli innhentet og en Ballard-score vurdert av en utdannet sykepleier.

Randomisering

Ved samtykke vil mor trekke lodd som indikerer om barnet vil få BCG umiddelbart eller BCG ved utskrivning som vanlig. For å sikre lik fordeling av ulike kategorier av barn og kalendertid, vil randomisering gjøres i blokker innenfor to grupper barn; a) barn ved NICU som er i kuvøse (alvorligst syke); b) barn ved NICU som ikke er i kuvøse (mindre syke, inkludert barn født ved keisersnitt hvis mor er indisponert). Randomisering vil videre bli stratifisert etter kjønn og vektgruppe (1250-1499g, 1500-1999g, 2000-2499g, 2500+ g) i blokker på 16.

Innblanding

Umiddelbart etter randomisering vil barn som ble tildelt BCG-vaksine, vaksineres intradermalt med 0,05 ml BCG-vaksine (Statens Serum Institutt, Danmark). Kontrollgruppen vil få BCG ved utskrivning. Alle barn vil få oral poliovaksine (OPV) ved BCG-vaksinasjon.

Studien tester derfor BCG+OPV ved innleggelse til NICU (intervensjonsarm) vs. BCG+OPV ved utskrivning fra NICU (kontrollarm). Tvillingpar av samme kjønn vil få samme behandling.

Blinding

BHP-teamet vil stå for randomisering og vaksinering. Disse prosedyrene vil finne sted uten deltakelse fra NICU-personalet. BCG-vaksinasjon etterlater et lite merke på huden til barnet, som forsvinner raskt, og etterlater ingen tegn før en papule er dannet flere uker senere. For ytterligere å sikre blending av sykehuspersonell vil det legges et lite gasbind over injeksjonsstedet i begge grupper, for hele sykehusoppholdet.

Følge opp

-På sykehuset

BHP-teamet vil besøke NICU hver dag og fastslå vitalstatusen til alle påmeldte barn og at plastrene ikke er fjernet. Alle kliniske og biologiske parametere registrert av NICU-personalet, inkludert vekt, temperatur og respirasjonsfrekvens vil også bli registrert. Hovedresultatet er overlevelse under oppholdet på NICU.

- Etter utskrivning

På utskrivelsesdagen vil BHP-teamet sørge for at alle barn randomisert til kontrollgruppen får BCG og OPV før de forlater sykehuset. Barna som skrives ut vil få tilbud om transport til sitt hjem. Alle inkluderte barn inkludert fra Bissau vil bli fulgt for uønskede hendelser, overlevelse, vekst og sykelighet med hjemmebesøk etter 3 dager, 2 måneder, 6 måneder og 12 måneder gamle.

-Statistisk analyse

Dødelighetsdataene vil bli analysert i Cox proporsjonale faremodeller. På grunn av det forventede høye antallet tvillinger vil alle analyser bli justert for gjensidig avhengighet mellom tvillinger. Vi vil analysere den samlede effekten av BCG på overlevelse, og etter dødsårsak. Oppholdslengde og vektøkning ved utskrivning blant overlevende barn vil bli analysert ved hjelp av lineær regresjon. For å forhindre skjevhet som kan oppstå dersom BCG var spesielt gunstig for overlevelse blant de minste barna, vil kontroll- og intervensjonsbarn matches basert på fødselsvekt, og barnepar der ett barn dør vil bli ekskludert fra analysen. Det vil være en naturlig variasjon i tiden fra fødsel til innmelding til prøven. Alle analyser vil bli justert for tid fra fødsel til innskrivning. Alle analyser vil bli utført stratifisert etter vektgruppe, kjønn og årstid (tørr (des-mai) vs regnfull (juni-nov)), siden vi tidligere har observert at begge faktorene kan endre responsen på BCG og andre vaksiner. Det er en sekundær hypotese at den tidlige effekten er sterkest for gutter og i den tørre årstiden.

Folkehelsekampanjer som også rammer nyfødte barn, for eksempel poliovaksinasjonskampanjer, kan forstyrre forsøket. Hvis slike kampanjer implementeres også for barn på intensivavdelingen, vil barna bli sensurert i analysen på tidspunktet for intervensjonen. Likeledes ved streik, strømmangel eller andre hendelser som forstyrrer helsetjenesten, vil barna sensurere i analysen etter diskusjon med DSMB.

- Prøvestørrelse

NICU tar inn rundt 350-400 barn per år som plasseres i inkubatorene. Rundt 94 % veier mer enn 1250 g. Median liggetid er 6 dager. Med en dødelighet på 12 %, må vi registrere 1262 barn for å oppdage en 40 % forskjell i dødelighet mellom BCG-vaksinerte og BCG-ikke-vaksinerte barn med 80 % styrke og et signifikansnivå på 5 %. Dette tilsvarer 122 dødsfall. Hvis dødeligheten avtar (som den har gjort de siste årene i BHP-studieområdet), må hendelsestallet være litt høyere; med en dødelighet på 11 % må vi fortsette til 123 dødsfall for å opprettholde samme kraft; hvis det synker til 10 %, vil det være 124 dødsfall osv.

Basert på disse dataene forventer etterforskerne å nå det nødvendige antallet hendelser i løpet av en periode på 4 år, tatt i betraktning at noen barn vil ha dødd før de kan registreres og noen barn vil være for syke til å bli registrert.

ETISKE HENSYN Studieprotokollen er godkjent av Dansk Central Ethical Committee og National Ethical Committee i Guinea-Bissau. Forsøket vil bli registrert på clinicaltrials.gov. I tidligere studier var BCG trygt for LBW-barn og enda mer fordelaktig blant de minste barna. En lokal klinisk monitor og et Data Safety and Monitoring Board (DSMB) vil bli oppnevnt.