立即提供 BCG 疫苗接种的随机试验

在高死亡率地区进行的观察性研究表明，BCG 疫苗与儿童存活率的显着益处相关。 这些结果不能用预防结核病来解释，结核病在生命最初几年是罕见的。 最近，几内亚比绍的 Bandim 健康项目 (BHP) 在低出生体重 (LBW, <2500 g) 儿童中进行了随机试验，对这些观察结果进行了测试。 根据当地惯例，低出生体重婴儿通常要推迟到 4-6 周龄时进行 BCG。 结果表明，与出院后提供 BCG 相比，出院时提供 BCG 可使新生儿死亡率降低 40% 以上。 保护作用在头三天内就开始了。 根据口头尸检，BCG 保护儿童免受新生儿败血症和肺炎的侵害。 最近的免疫学研究表明，BCG 诱导表观遗传变化，重新编程先天免疫系统以增加针对不相关病原体的促炎反应；因此，BCG 可能确实具有预防其他感染的非特异性有益作用。

BCG 被世界卫生组织 (WHO) 推荐在出生时使用，但很少在出生时立即给予。 在几内亚比绍，在国家医院的产科病房，儿童目前在出院时接种疫苗。 对于健康出生的孩子，这通常意味着分娩后 1-2 天。 然而，非常小的儿童和生病的儿童被送入新生儿重症监护病房 (NICU)，并经常在出院前在那里停留数天至数周 - 并且仅在出院时接受 BCG。 NICU 儿童的死亡率高得惊人 - 2007 年 11 月至 2013 年 5 月入住 NICU 的儿童死亡率为 14% (254/1877)（未发表数据）。 大量死亡的儿童出生体重正常，阿普加评分较高。 在大多数情况下，根本死因是传染病，可能会受到 BCG 疫苗接种的影响。 因此，目前的目标是在 NICU 进行一项随机试验，以研究立即提供 BCG（干预组）与出院时提供 BCG（对照组）的效果。 主要结果将是住院期间的死亡率，死亡原因、生长和住院时间是次要结果。

假设

新生儿重症监护病房保育箱中的新生儿在入院时而不是出院时接种卡介苗，体重 >1250 克的儿童在新生儿重症监护病房的死亡率降低 40%。

方法

环境

随机试验将由几内亚比绍的 Bandim 健康项目在国家医院 Simão Mendes 的 NICU 进行。 Bandim 健康项目 (BHP) 在几内亚比绍首都的六个郊区维持健康和人口监测系统 (HDSS)，覆盖大约 102,000 名居民。 每月访问研究区内的所有房屋以登记新的怀孕和出生情况。 每三个月对所有 3 岁以下儿童进行一次家访。 许多来自研究区的妇女分娩的国家医院就在几公里之外。 必和必拓多年来一直在医院的产科病房工作，对不同的健康干预措施进行试验和其他观察性研究，以降低婴儿死亡率。

学习规划

儿童将在入院或出院时随机分配 (1:1) 接受 BCG（根据当前的护理标准）。

报名手续

必和必拓团队每天都在产科病房。 该团队将访问 NICU 并确定自上次访问以来入院的儿童。 母亲将用当地语言（葡萄牙语克里奥尔语）解释研究，并收到一份葡萄牙语的书面解释。 她将接受关于背景因素（教育、以前的分娩等）的简短采访。 将获得人体测量指标，并由训练有素的护士评估巴拉德评分。

随机化

如果同意，母亲将抽签表明孩子是立即接受 BCG 还是在出院时照常接受 BCG。 为确保不同类别儿童和日历时间的平均分配，将在两组儿童中分块进行随机化； a) 新生儿重症监护室在保育箱中的儿童（病情最严重）； b) 新生儿重症监护病房中不在保育箱中的儿童（病情较轻，也包括母亲身体不适的剖腹产婴儿）。 随机化将进一步按性别和体重组（1250-1499g、1500-1999g、2000-2499g、2500+ g）分层，每组 16 个。

干涉

随机分组后，分配给 BCG 疫苗的儿童将立即皮内接种 0.05 ml BCG 疫苗（丹麦 Statens Serum Institute）。 对照组将在出院时接受 BCG。 所有儿童都将在接种 BCG 疫苗时接种口服脊髓灰质炎疫苗 (OPV)。

因此，该研究正在测试进入 NICU 时的 BCG+OPV（干预组）与从 NICU 出院时的 BCG+OPV（对照组）。 同性双胞胎将接受相同的治疗。

致盲

必和必拓团队将负责随机化和疫苗接种。 这些程序将在没有 NICU 工作人员参与的情况下进行。 BCG 疫苗接种会在孩子的皮肤上留下一个小印记，该印记会很快消失，直到数周后形成丘疹时才会留下任何痕迹。 为了进一步确保医院工作人员的盲法，在整个住院期间，将在两组的注射部位上放置一个小纱布贴片。

跟进

-在医院

必和必拓团队将每天访问NICU，并确定所有入组儿童的生命状况以及膏药是否未被拆除。 NICU 工作人员登记的所有临床和生物参数，包括体重、体温和呼吸频率也将被记录下来。 主要结果是在 NICU 期间的存活率。

-出院后

在出院当天，必和必拓团队将确保所有随机分配到对照组的儿童在出院前接受 BCG 和 OPV。 出院的孩子将被安排接送回家。 来自比绍的所有纳入儿童将在 3 天、2 个月、6 个月和 12 个月大后通过家访跟踪不良事件、存活率、生长和发病率。

-统计分析

死亡率数据将在 Cox 比例风险模型中进行分析。 由于预计会有大量双胞胎，所有分析都将针对双胞胎之间的相互依赖性进行调整。 我们将按死因分析 BCG 对生存的总体影响。 将使用线性回归分析幸存儿童的住院时间和出院时体重增加。 如果 BCG 对最小儿童的生存特别有益，为防止可能出现的偏差，将根据出生体重对对照和干预儿童进行匹配，并将其中一个儿童死亡的成对儿童排除在分析之外。 从出生到参加试验的时间会有自然差异。 所有分析都将根据从出生到入学的时间进行调整。 所有分析将按体重组、性别和季节（干燥（12 月至 5 月）与多雨（6 月至 11 月））分层进行，因为我们之前观察到这两个因素可能会改变对 BCG 和其他疫苗的反应。 次要假设是早期对男孩和旱季的影响最强。

也会影响新生儿的公共卫生运动，例如脊髓灰质炎疫苗接种运动，可能会干扰试验。 如果此类活动也针对 ICU 中的儿童实施，则在干预时，儿童将在分析中被审查。 同样，如果发生罢工、电力短缺或其他干扰医疗服务的事件，在与 DSMB 讨论后，儿童将在分析中被审查。

-样本量

NICU 每年接纳大约 350-400 名被安置在保育箱中的儿童。 大约 94% 的体重超过 1250 克。 中位停留时间为 6 天。 死亡率为 12%，我们需要招募 1262 名儿童，以检测接种 BCG 和未接种 BCG 的儿童之间 40% 的死亡率差异（功效为 80%，显着性水平为 5%）。 这相当于 122 人死亡。 如果死亡率下降（就像过去几年在必和必拓研究区所做的那样），事件数就必须略高；如果死亡率为 11%，我们需要继续增加到 123 人死亡才能维持相同的功率；如果它下降到 10%，那就是 124 人死亡，等等。

根据这些数据，研究人员预计在 4 年内会达到所需的事件数量，同时考虑到一些儿童在入组前就已经死亡，而一些儿童因病重而无法入组。

伦理考虑 本研究方案已获得丹麦中央伦理委员会和几内亚比绍国家伦理委员会的批准。 该试验将在 clinicaltrials.gov 上注册。 在之前的研究中，BCG 对 LBW 儿童是安全的，对最小的儿童甚至更有益。 将任命当地临床监督员和数据安全与监督委员会 (DSMB)。