Et randomiseret forsøg med at give BCG-vaccination med det samme

Observationsstudier i områder med høj dødelighed har vist, at BCG-vaccinen er forbundet med markante fordele for børns overlevelse. Disse resultater kan ikke forklares med forebyggelse af tuberkulose, som er sjælden i de første leveår. Disse observationer er for nylig blevet testet ved Bandim Health Project (BHP) i Guinea-Bissau i randomiserede forsøg blandt børn med lav fødselsvægt (LBW, <2500 g). Ifølge lokal praksis udskydes BCG typisk hos LBW-spædbørn til 4-6 ugers alderen. Resultaterne viste, at levering af BCG på tidspunktet for udskrivelsen fra hospitalet sammenlignet med BCG senere reducerede neonatal dødelighed med mere end 40 %. Den beskyttende effekt startede allerede inden for de første tre dage. Baseret på verbale obduktioner beskyttede BCG børnene mod neonatal septikæmi og lungebetændelse. Nylige immunologiske undersøgelser har vist, at BCG inducerer epigenetiske ændringer, som omprogrammerer det medfødte immunsystem til øgede pro-inflammatoriske responser mod ubeslægtede patogener; derfor kan BCG faktisk have en ikke-specifik gavnlig virkning, der beskytter mod andre infektioner.

BCG anbefales ved fødslen af ​​Verdenssundhedsorganisationen (WHO), men gives sjældent umiddelbart ved fødslen. I Guinea-Bissau, på Rigshospitalets fødeafdeling, bliver børn i øjeblikket vaccineret ved udskrivelsen. For børn, der er født raske, betyder det normalt 1-2 dage efter fødslen. Men meget små børn og syge børn bliver indlagt på neonatal intensiv afdeling (NICU), og bliver der ofte i dage til uger, før de udskrives – og får først BCG ved udskrivelsen. Dødeligheden blandt børn på NICU er alarmerende høj - den var 14 % (254/1877) blandt børn indlagt på NICU fra november 2007 til maj 2013 (upublicerede data). Et betydeligt antal børn, der døde, havde normal fødselsvægt og høje Apgar-score. I de fleste tilfælde var den underliggende dødsårsag infektionssygdomme, som potentielt kunne blive påvirket af BCG-vaccination. Derfor er det nuværende mål at udføre et randomiseret forsøg på NICU for at undersøge effekten af ​​at give BCG med det samme (interventionsgruppe) versus BCG ved udskrivelse (kontrolgruppe). Det primære udfald vil være dødelighed under hospitalsophold, med dødsårsag, vækst og liggetid som sekundære udfald.

HYPOTESE

At give BCG-vaccination ved indlæggelse til nyfødte børn i NICU-kuvøserne, snarere end ved udskrivelsen, er forbundet med 40 % reduktion i dødeligheden på NICU for børn, der vejer >1250 g.

METODER

Indstilling

Det randomiserede forsøg vil blive udført af Bandim Health Project i Guinea-Bissau, på NICU på National Hospital Simão Mendes. Bandim Health Project (BHP) opretholder et sundheds- og demografisk overvågningssystem (HDSS) i seks forstæder i hovedstaden Guinea-Bissau og dækker cirka 102.000 indbyggere. Alle huse i undersøgelsesområdet besøges månedligt for at registrere nye graviditeter og fødsler. Alle børn under 3 år følges gennem hjemmebesøg hver tredje måned. Rigshospitalet, hvor mange kvinder fra undersøgelsesområdet føder, ligger få kilometer væk. BHP har arbejdet på hospitalets fødeafdeling i mange år, udført forsøg med forskellige sundhedsinterventioner og andre observationsstudier for at reducere spædbørnsdødelighed.

Studere design

Børn vil blive tilfældigt tildelt (1:1) til BCG ved indlæggelse eller ved udskrivelse (i henhold til gældende standard for pleje).

Tilmeldingsprocedurer

BHP-teamet er til stede på fødeafdelingen hver dag. Holdet vil besøge NICU og identificere børn, der er indlagt siden deres sidste besøg. Moderen får forklaret undersøgelsen på det lokale sprog (portugisisk kreolsk), og modtager også en skriftlig forklaring på portugisisk. Hun vil kort blive interviewet om baggrundsfaktorer (uddannelse, tidligere fødsler mv.). Antropometriske mål vil blive opnået og en Ballard-score vurderet af en uddannet sygeplejerske.

Randomisering

Moderen trækker efter samtykke lod, som indikerer, om barnet får BCG med det samme eller BCG ved udskrivelse som normalt. For at sikre ligelig fordeling af forskellige kategorier af børn og kalendertid, vil der blive foretaget randomisering i blokke inden for to grupper af børn; a) børn på NICU, der er i kuvøse (mest alvorligt syge); b) børn på NICU, som ikke er i kuvøse (mindre syge, herunder også børn født ved kejsersnit, hvis mor er indisponeret). Randomisering vil yderligere blive stratificeret efter køn og vægtgruppe (1250-1499g, 1500-1999g, 2000-2499g, 2500+ g) i blokke af 16.

Intervention

Umiddelbart efter randomisering vil børn, der blev tildelt BCG-vaccine, blive vaccineret intradermalt med 0,05 ml BCG-vaccine (Statens Serum Institut, Danmark). Kontrolgruppen vil modtage BCG ved udskrivelsen. Alle børn vil modtage oral poliovaccine (OPV) på tidspunktet for BCG-vaccination.

Studiet tester derfor BCG+OPV ved indlæggelse på NICU (interventionsarm) vs. BCG+OPV ved udskrivelse fra NICU (kontrolarm). Tvillingepar af samme køn vil modtage samme behandling.

Blænding

BHP-teamet vil stå for randomisering og vaccination. Disse procedurer vil finde sted uden deltagelse af NICU-personalet. BCG-vaccination efterlader et lille mærke på barnets hud, som forsvinder hurtigt og efterlader ingen tegn, før en papel er dannet flere uger senere. For yderligere at sikre blænding af hospitalspersonalet vil der i begge grupper blive anbragt et lille gazeplaster over injektionsstedet under hele hospitalsopholdet.

Opfølgning

-På hospitalet

BHP-teamet vil besøge NICU hver dag og konstatere den vitale status for alle indskrevne børn, og at plastrene ikke er blevet fjernet. Alle kliniske og biologiske parametre registreret af NICU-personalet, herunder vægt, temperatur og respirationsfrekvens, vil også blive registreret. Hovedresultatet er overlevelse under opholdet på NICU.

- Efter udskrivelsen

På udskrivelsesdagen vil BHP-teamet sikre, at alle børn, der er randomiseret til kontrolgruppen, modtager BCG og OPV, inden de forlader hospitalet. De børn, der udskrives, vil blive tilbudt transport til deres hjem. Alle inkluderede børn inkluderet fra Bissau vil blive fulgt for uønskede hændelser, overlevelse, vækst og morbiditet med hjemmebesøg efter 3 dage, 2 måneder, 6 måneder og 12 måneder gamle.

-Statistisk analyse

Dødelighedsdataene vil blive analyseret i Cox proportional hazards modeller. På grund af det forventede høje antal tvillinger vil alle analyser blive justeret for indbyrdes afhængighed mellem tvillinger. Vi vil analysere den overordnede effekt af BCG på overlevelse og efter dødsårsag. Opholdslængde og vægtøgning ved udskrivelse blandt overlevende børn vil blive analyseret ved hjælp af lineær regression. For at forhindre bias, som kunne opstå, hvis BCG var særlig gavnlig for overlevelse blandt de mindste børn, vil kontrol- og interventionsbørn blive matchet ud fra fødselsvægt, og børnepar, hvor ét barn dør, vil blive udelukket fra analysen. Der vil være en naturlig variation i tiden fra fødsel til optagelse i forsøget. Alle analyser vil blive justeret for tiden fra fødsel til indskrivning. Alle analyser vil blive udført stratificeret efter vægtgruppe, køn og sæson (tør (dec-maj) vs regnfuld (juni-nov)), da vi tidligere har observeret, at begge faktorer kan ændre responsen på BCG og andre vacciner. Det er en sekundær hypotese, at den tidlige effekt er stærkest for drenge og i den tørre sæson.

Folkesundhedskampagner, som også påvirker nyfødte børn, for eksempel poliovaccinationskampagner, kan forstyrre forsøget. Hvis sådanne kampagner også implementeres for børn på intensivafdelingen, vil børnene blive censureret i analysen på tidspunktet for interventionen. Ligeledes hvis der er strejker, mangel på elektricitet eller andre hændelser, der forstyrrer sundhedsvæsenet, vil børnene blive censureret i analysen efter drøftelse med DSMB.

- Prøvestørrelse

NICU optager omkring 350-400 børn om året, som anbringes i kuvøserne. Omkring 94% vejer mere end 1250 g. Den gennemsnitlige opholdstid er 6 dage. Med en dødelighed på 12 % ville vi skulle indskrive 1262 børn for at opdage en 40 % forskel i dødeligheden mellem BCG-vaccinerede og BCG-uvaccinerede børn med 80 % styrke og et signifikansniveau på 5 %. Det svarer til 122 dødsfald. Hvis dødeligheden falder (som den har gjort i løbet af de sidste år i BHP-undersøgelsesområdet), skal hændelsestallet være lidt højere; med en dødelighed på 11 % ville vi være nødt til at fortsætte til 123 dødsfald for at bevare den samme styrke; hvis det falder til 10% ville det være 124 dødsfald osv.

Baseret på disse data forventer efterforskerne at nå det nødvendige antal begivenheder i løbet af en periode på 4 år, idet der tages højde for, at nogle børn vil være døde, før de kan tilmeldes, og nogle børn vil være for syge til at blive tilmeldt.

ETISKE OVERVEJELSER Studieprotokollen er godkendt af Danmarks Centrale Etiske Komité og Den Nationale Etiske Komité i Guinea-Bissau. Forsøget vil blive registreret på clinicaltrials.gov. I tidligere undersøgelser var BCG sikkert for LBW-børn og endnu mere gavnligt blandt de mindste børn. En lokal klinisk monitor og et Data Safety and Monitoring Board (DSMB) vil blive udpeget.