Randomizowana próba natychmiastowego podania szczepionki BCG

Badania obserwacyjne na obszarach o wysokiej śmiertelności wykazały, że szczepionka BCG wiąże się z wyraźnymi korzyściami w zakresie przeżywalności dzieci. Tych wyników nie można tłumaczyć profilaktyką gruźlicy, która jest rzadkością w pierwszych latach życia. Obserwacje te zostały niedawno przetestowane w Bandim Health Project (BHP) w Gwinei Bissau w randomizowanych badaniach wśród dzieci z niską masą urodzeniową (LBW, <2500 g). Zgodnie z lokalną praktyką, BCG jest zazwyczaj odraczane u niemowląt LBW do 4-6 tygodnia życia. Wyniki pokazały, że podanie BCG w momencie wypisu ze szpitala w porównaniu z późniejszym podaniem BCG zmniejszyło śmiertelność noworodków o ponad 40%. Efekt ochronny zaczął się już w ciągu pierwszych trzech dni. Na podstawie ustnych sekcji zwłok BCG uchroniło dzieci przed posocznicą i zapaleniem płuc u noworodków. Niedawne badania immunologiczne wykazały, że BCG indukuje zmiany epigenetyczne, które przeprogramowują wrodzony układ odpornościowy na zwiększone reakcje prozapalne przeciwko niepowiązanym patogenom; w związku z tym BCG może rzeczywiście mieć niespecyficzne korzystne działanie chroniące przed innymi infekcjami.

BCG jest zalecana przy urodzeniu przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), ale rzadko jest podawana natychmiast po urodzeniu. W Gwinei Bissau na oddziale położniczym Szpitala Narodowego dzieci są obecnie szczepione przy wypisie. Dla dzieci, które urodziły się zdrowe, zwykle oznacza to 1-2 dni po porodzie. Jednak bardzo małe dzieci i chore dzieci są przyjmowane na oddział intensywnej terapii noworodków (NICU) i często pozostają tam przez kilka dni lub tygodni przed wypisem - i otrzymują BCG tylko w momencie wypisu. Śmiertelność wśród dzieci przebywających na OIT jest niepokojąco wysoka – wśród dzieci przyjmowanych na OIOM od listopada 2007 do maja 2013 wynosiła 14% (254/1877) (dane niepublikowane). Znaczna liczba dzieci, które zmarły, miała prawidłową masę urodzeniową i wysokie wyniki w skali Apgar. W większości przypadków podstawową przyczyną śmierci były choroby zakaźne, na które potencjalnie mogło mieć wpływ szczepienie BCG. W związku z tym obecnym celem jest przeprowadzenie randomizowanej próby na OIOM-ie dla noworodków w celu zbadania wpływu natychmiastowego podania BCG (grupa interwencyjna) w porównaniu z podaniem BCG przy wypisie (grupa kontrolna). Podstawowym wynikiem będzie śmiertelność podczas pobytu w szpitalu, a przyczyna zgonu, wzrost i długość pobytu jako wyniki drugorzędne.

HIPOTEZA

Szczepienie BCG przy przyjęciu noworodków do inkubatorów OIOM, a nie przy wypisie, wiąże się z 40% zmniejszeniem śmiertelności na OIOM dla dzieci ważących >1250 g.

METODY

Ustawienie

Randomizowane badanie zostanie przeprowadzone przez Bandim Health Project w Gwinei Bissau, na OIOM-ie w National Hospital Simão Mendes. Bandim Health Project (BHP) utrzymuje system nadzoru zdrowotnego i demograficznego (HDSS) w sześciu podmiejskich dzielnicach stolicy Gwinei Bissau i obejmuje około 102 000 mieszkańców. Wszystkie domy na badanym obszarze są co miesiąc odwiedzane w celu rejestracji nowych ciąż i porodów. Wszystkie dzieci do 3 roku życia objęte są co 3 miesiące wizytami domowymi. Szpital Narodowy, w którym rodzi wiele kobiet z badanego obszaru, oddalony jest o kilka kilometrów. BHP od wielu lat pracuje na szpitalnym oddziale położniczym, przeprowadzając próby różnych interwencji zdrowotnych i inne badania obserwacyjne mające na celu zmniejszenie śmiertelności niemowląt.

Projekt badania

Dzieci zostaną losowo przydzielone (1:1) do BCG przy przyjęciu lub przy wypisie (zgodnie z aktualnym standardem opieki).

Procedury rejestracyjne

Zespół BHP jest codziennie obecny na oddziale położniczym. Zespół odwiedzi oddział intensywnej terapii noworodków i zidentyfikuje dzieci przyjęte od ostatniej wizyty. Matka otrzyma wyjaśnienie badania w lokalnym języku (portugalski kreolski), a także otrzyma pisemne wyjaśnienie w języku portugalskim. Zostanie z nią pokrótce przeprowadzony wywiad na temat czynników środowiskowych (wykształcenie, poprzednie porody itp.). Zostaną wykonane pomiary antropometryczne, a przeszkolona pielęgniarka oceni punktację Ballarda.

Randomizacja

Po wyrażeniu zgody matka wylosuje, czy dziecko otrzyma BCG od razu, czy BCG przy wypisie jak zwykle. Aby zapewnić równomierne rozłożenie różnych kategorii dzieci i czasu kalendarzowego, randomizacja zostanie przeprowadzona w blokach w obrębie dwóch grup dzieci; a) dzieci przebywające na OIOM-ie w inkubatorze (najciężej chore); b) dzieci na OIOM-ie, które nie przebywają w inkubatorze (mniej chore, w tym także dzieci urodzone przez cesarskie cięcie, których matka jest niedysponowana). Randomizacja będzie dalej podzielona na grupy według płci i wagi (1250-1499g, 1500-1999g, 2000-2499g, 2500+ g) w blokach po 16.

Interwencja

Bezpośrednio po randomizacji dzieci, które zostały przydzielone do szczepienia BCG, zostaną zaszczepione śródskórnie 0,05 ml szczepionki BCG (Statens Serum Institute, Dania). Grupa kontrolna otrzyma BCG przy wypisie. Wszystkie dzieci otrzymają doustną szczepionkę przeciw polio (OPV) w czasie szczepienia BCG.

Dlatego w badaniu testuje się BCG+OPV przy przyjęciu na OIOM dla noworodków (ramię interwencyjne) w porównaniu z BCG+OPV przy wypisie z OIOM-u dla noworodków (ramię kontrolne). Pary bliźniąt tej samej płci otrzymają takie samo traktowanie.

Oślepiający

Zespół BHP będzie odpowiedzialny za randomizację i szczepienia. Procedury te odbywać się będą bez udziału personelu OIOM-u. Szczepienie BCG pozostawia niewielki ślad na skórze dziecka, który szybko znika, nie pozostawiając żadnego śladu, dopóki kilka tygodni później nie pojawi się grudka. Aby jeszcze bardziej zapewnić oślepienie personelu szpitalnego, miejsce wstrzyknięcia zostanie umieszczone w obu grupach przez cały pobyt w szpitalu mały plaster z gazy.

Podejmować właściwe kroki

-W szpitalu

Zespół BHP będzie codziennie odwiedzał oddział intensywnej terapii noworodków i sprawdzał stan życiowy wszystkich zapisanych dzieci oraz sprawdzał, czy nie zostały zdjęte plastry. Rejestrowane będą również wszystkie parametry kliniczne i biologiczne zarejestrowane przez personel OIOM-u, w tym waga, temperatura i częstość oddechów. Głównym rezultatem jest przeżycie podczas pobytu na OIOM-ie.

-Po zwolnieniu

W dniu wypisu zespół BHP zapewni, że wszystkie dzieci przydzielone losowo do grupy kontrolnej otrzymają BCG i OPV przed opuszczeniem szpitala. Wypisane dzieci będą miały zapewniony transport do domu. Wszystkie włączone dzieci z Bissau będą obserwowane pod kątem zdarzeń niepożądanych, przeżycia, wzrostu i zachorowalności podczas wizyt domowych po 3 dniach, 2 miesiącach, 6 miesiącach i 12 miesiącach życia.

-Analiza statystyczna

Dane dotyczące śmiertelności zostaną przeanalizowane w modelach proporcjonalnego hazardu Coxa. Ze względu na spodziewaną dużą liczbę bliźniąt, wszystkie analizy zostaną skorygowane o współzależność między bliźniakami. Przeanalizujemy ogólny wpływ BCG na przeżycie i przyczynę śmierci. Długość pobytu i przyrost masy ciała przy wypisie wśród dzieci, które przeżyły, zostaną przeanalizowane za pomocą regresji liniowej. Aby zapobiec stronniczości, która mogłaby powstać, gdyby BCG była szczególnie korzystna dla przeżycia wśród najmniejszych dzieci, dzieci kontrolne i interwencyjne zostaną dopasowane na podstawie masy urodzeniowej, a pary dzieci, w których jedno dziecko umrze, zostaną wykluczone z analizy. Czas od urodzenia do włączenia do badania będzie przebiegał naturalnie. Wszystkie analizy zostaną skorygowane o czas od urodzenia do rejestracji. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone w podziale na grupy wagowe, płeć i sezon (sucha (grudzień-maj) vs deszczowa (czerwiec-listopad)), ponieważ wcześniej zaobserwowaliśmy, że oba czynniki mogą modyfikować odpowiedź na BCG i inne szczepionki. Drugorzędną hipotezą jest to, że wczesny efekt jest najsilniejszy u chłopców iw porze suchej.

Kampanie zdrowia publicznego, które dotyczą również noworodków, na przykład kampanie szczepień przeciw polio, mogą zakłócać przebieg badania. Jeśli takie kampanie będą realizowane również dla dzieci przebywających na OIT, dzieci będą cenzurowane w analizie w momencie interwencji. Podobnie w przypadku strajków, braku prądu lub innych zdarzeń zakłócających służbę zdrowia, dzieci zostaną ocenzurowane w analizie po uzgodnieniu z DSMB.

-Wielkość próbki

NICU przyjmuje rocznie około 350-400 dzieci, które są umieszczane w inkubatorach. Około 94% waży ponad 1250 g. Średnia długość pobytu wynosi 6 dni. Przy śmiertelności na poziomie 12% musielibyśmy zarejestrować 1262 dzieci, aby wykryć 40% różnicę w śmiertelności między dziećmi zaszczepionymi BCG i nieszczepionymi BCG z mocą 80% i poziomem istotności 5%. Odpowiada to 122 zgonom. Jeśli śmiertelność spadnie (jak to miało miejsce w ostatnich latach na badanym obszarze BHP), liczba zdarzeń musiałaby być nieco wyższa; przy śmiertelności na poziomie 11% musielibyśmy kontynuować do 123 zgonów, aby utrzymać tę samą moc; jeśli spadnie do 10%, będzie to 124 zgonów itd.

Na podstawie tych danych badacze spodziewają się, że w okresie 4 lat zostanie osiągnięta wymagana liczba wydarzeń, biorąc pod uwagę, że niektóre dzieci umrą, zanim będą mogły zostać zapisane, a niektóre dzieci będą zbyt chore, aby je zapisać.

UWAGI ETYCZNE Protokół badania został zatwierdzony przez Duńską Centralną Komisję Etyczną i Krajową Komisję Etyczną w Gwinei Bissau. Badanie zostanie zarejestrowane na stronie Clinicaltrials.gov. We wcześniejszych badaniach BCG była bezpieczna dla dzieci LBW i jeszcze bardziej korzystna dla najmniejszych dzieci. Zostanie wyznaczony lokalny monitor kliniczny oraz Rada ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB).