Um estudo randomizado de administração imediata da vacina BCG

Estudos observacionais em áreas de alta mortalidade mostraram que a vacina BCG está associada a benefícios marcantes na sobrevivência infantil. Esses resultados não podem ser explicados pela prevenção da tuberculose, que é rara nos primeiros anos de vida. Estas observações foram recentemente testadas no Projeto de Saúde Bandim (BHP) na Guiné-Bissau em ensaios randomizados entre crianças com baixo peso ao nascer (BPN, <2500 g). De acordo com a prática local, o BCG é tipicamente adiado em bebês BPN até 4-6 semanas de idade. Os resultados mostraram que o fornecimento de BCG no momento da alta do hospital, em comparação com o BCG mais tarde, reduziu a mortalidade neonatal em mais de 40%. O efeito protetor começou já nos primeiros três dias. Com base em autópsias verbais, o BCG protegeu as crianças contra septicemia neonatal e pneumonia. Estudos imunológicos recentes indicaram que o BCG induz alterações epigenéticas que reprogramam o sistema imunológico inato para aumentar as respostas pró-inflamatórias contra patógenos não relacionados; portanto, o BCG pode de fato ter um efeito benéfico não específico protegendo contra outras infecções.

O BCG é recomendado no nascimento pela Organização Mundial da Saúde (OMS), mas raramente é administrado imediatamente ao nascimento. Na Guiné-Bissau, na maternidade do Hospital Nacional, as crianças são vacinadas à alta. Para crianças que nascem saudáveis, isso geralmente significa 1-2 dias após o parto. No entanto, crianças muito pequenas e crianças doentes são internadas na unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN), e muitas vezes permanecem lá por dias a semanas antes de receberem alta - e só recebem BCG no momento da alta. A mortalidade entre crianças na UTIN é assustadoramente alta - foi de 14% (254/1877) entre as crianças internadas na UTIN de novembro de 2007 a maio de 2013 (dados não publicados). Um número substancial de crianças que morreram tinha peso normal ao nascer e altos escores de Apgar. Na maioria dos casos, a causa básica da morte foram doenças infecciosas, que poderiam ser afetadas pela vacinação BCG. Portanto, o presente objetivo é conduzir um estudo randomizado na UTIN para estudar o efeito de fornecer BCG imediatamente (grupo de intervenção) versus BCG na alta (grupo de controle). O desfecho primário será a mortalidade durante a internação, com causa da morte, crescimento e tempo de internação como desfechos secundários.

HIPÓTESE

A administração da vacina BCG na admissão de recém-nascidos nas incubadoras da UTIN, e não na alta, está associada a uma redução de 40% na mortalidade na UTIN para crianças com peso >1.250 g.

MÉTODOS

Contexto

O ensaio randomizado será conduzido pelo Projeto de Saúde Bandim na Guiné-Bissau, na UTIN do Hospital Nacional Simão Mendes. O Projeto de Saúde de Bandim (BHP) mantém um sistema de vigilância sanitária e demográfica (HDSS) em seis distritos suburbanos da capital da Guiné-Bissau e abrange cerca de 102 mil habitantes. Todas as casas da área de estudo são visitadas mensalmente para registrar novas gestações e nascimentos. Todas as crianças com menos de 3 anos de idade são acompanhadas por meio de visitas domiciliares a cada três meses. O Hospital Nacional, onde muitas mulheres da área de estudo dão à luz, fica a poucos quilômetros de distância. O BHP trabalhou na maternidade do hospital por muitos anos, realizando testes de diferentes intervenções de saúde e outros estudos observacionais para reduzir a mortalidade infantil.

Design de estudo

As crianças serão alocadas aleatoriamente (1:1) para BCG na admissão ou na alta (conforme o padrão de atendimento atual).

Procedimentos de inscrição

A equipe do BHP está presente na maternidade todos os dias. A equipe visitará a UTIN e identificará as crianças internadas desde a última visita. A mãe terá o estudo explicado na língua local (português crioulo), e também receberá uma explicação por escrito em português. Ela será brevemente entrevistada sobre fatores de fundo (educação, partos anteriores, etc.). Serão obtidas medidas antropométricas e um escore de Ballard avaliado por uma enfermeira treinada.

Randomization

Com o consentimento, a mãe sorteará um lote que indicará se a criança receberá BCG imediatamente ou BCG na alta como de costume. Para assegurar distribuição igualitária de diferentes categorias de crianças e tempo de calendário, a randomização será feita em blocos dentro de dois grupos de crianças; a) crianças na UTIN que estão em uma incubadora (doentes mais graves); b) crianças na UTIN que não estão em incubadora (menos doentes, incluindo também crianças nascidas de cesariana cuja mãe está indisposta). A randomização será ainda estratificada por sexo e grupo de peso (1250-1499g, 1500-1999g, 2000-2499g, 2500+ g) em blocos de 16.

Intervenção

Imediatamente após a randomização, as crianças que receberam a vacina BCG serão vacinadas por via intradérmica com 0,05 ml de vacina BCG (Statens Serum Institute, Dinamarca). O grupo controle receberá BCG na alta. Todas as crianças receberão a vacina oral contra a poliomielite (OPV) no momento da vacinação com BCG.

O estudo está, portanto, testando BCG+OPV na admissão na UTIN (braço de intervenção) versus BCG+OPV na alta da UTIN (braço de controle). Pares de gêmeos do mesmo sexo receberão o mesmo tratamento.

Cegueira

A equipe do BHP será responsável pela randomização e vacinação. Esses procedimentos ocorrerão sem a participação da equipe da UTIN. A vacinação BCG deixa uma pequena marca na pele da criança, que desaparece rapidamente, não deixando nenhum sinal até que uma pápula se forme várias semanas depois. Para garantir ainda mais o cegamento da equipe do hospital, um pequeno emplastro de gaze será colocado sobre o local da injeção em ambos os grupos, durante toda a internação.

Seguir

-No Hospital

A equipe do BHP visitará a UTIN todos os dias e verificará o estado vital de todas as crianças matriculadas e se os emplastros não foram removidos. Todos os parâmetros clínicos e biológicos registrados pela equipe da UTIN, incluindo peso, temperatura e frequência respiratória, também serão registrados. O desfecho principal é a sobrevida durante a internação na UTIN.

-Após a alta

No dia da alta, a equipe do BHP garantirá que todas as crianças randomizadas para o grupo de controle recebam BCG e OPV antes de deixar o hospital. As crianças que recebem alta terão transporte para sua casa. Todas as crianças incluídas de Bissau serão acompanhadas quanto a eventos adversos, sobrevivência, crescimento e morbidade com visitas domiciliares após 3 dias, 2 meses, 6 meses e 12 meses de idade.

-Análise estatística

Os dados de mortalidade serão analisados ​​em modelos de riscos proporcionais de Cox. Devido ao alto número esperado de gêmeos, todas as análises serão ajustadas para interdependência entre gêmeos. Analisaremos o efeito geral do BCG na sobrevida e por causa da morte. O tempo de permanência e o ganho de peso na alta entre as crianças sobreviventes serão analisados ​​por meio de regressão linear. Para evitar o viés que poderia surgir se o BCG fosse particularmente benéfico para a sobrevivência entre as crianças menores, as crianças de controle e intervenção serão pareadas com base no peso ao nascer e os pares de crianças em que uma criança morre serão excluídos da análise. Haverá uma variação natural no tempo desde o nascimento até a inscrição no teste. Todas as análises serão ajustadas para o tempo desde o nascimento até a inscrição. Todas as análises serão realizadas estratificadas por grupo de peso, sexo e estação do ano (seca (dezembro a maio) vs chuvosa (junho a novembro)), pois observamos anteriormente que ambos os fatores podem modificar a resposta ao BCG e outras vacinas. É uma hipótese secundária de que o efeito precoce é mais forte para os meninos e na estação seca.

Campanhas de saúde pública que também afetam crianças recém-nascidas, por exemplo, campanhas de vacinação contra a poliomielite, podem interferir no teste. Se tais campanhas forem implementadas também para crianças na UTI, as crianças serão censuradas na análise no momento da intervenção. Da mesma forma se houver greves, falta de energia elétrica ou outros eventos que interfiram nos serviços de saúde, as crianças serão censuradas na análise após discussão com o DSMB.

-Tamanho da amostra

A UTIN admite cerca de 350-400 crianças por ano que são colocadas nas incubadoras. Cerca de 94% pesam mais de 1250 g. O tempo médio de permanência é de 6 dias. Com uma mortalidade de 12%, precisaríamos inscrever 1.262 crianças para detectar uma diferença de 40% na mortalidade entre crianças vacinadas e não vacinadas com BCG com poder de 80% e nível de significância de 5%. Isso corresponde a 122 óbitos. Se a mortalidade diminuir (como ocorreu nos últimos anos na área de estudo do BHP), o número de eventos teria que ser um pouco maior; com uma mortalidade de 11% precisaríamos continuar com 123 mortes para manter o mesmo poder; se cair para 10% seriam 124 mortes, etc.

Com base nestes dados, os investigadores esperam atingir o número necessário de eventos durante um período de 4 anos, tendo em conta que algumas crianças terão morrido antes de poderem ser inscritas e algumas crianças estarão demasiado doentes para serem inscritas.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê Central de Ética Dinamarquês e pelo Comitê Nacional de Ética da Guiné-Bissau. O estudo será registrado em Clinicaltrials.gov. Em estudos anteriores, o BCG era seguro para crianças BPN e ainda mais benéfico entre as crianças menores. Um monitor clínico local e um Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados (DSMB) serão nomeados.