Рандомизированное исследование немедленного проведения вакцинации БЦЖ

Обсервационные исследования в районах с высокой смертностью показали, что вакцина БЦЖ связана с заметными преимуществами в плане выживаемости детей. Эти результаты нельзя объяснить профилактикой туберкулеза, редко встречающегося в первые годы жизни. Эти наблюдения недавно были проверены в рамках проекта Bandim Health Project (BHP) в Гвинее-Бисау в рандомизированных исследованиях среди детей с низкой массой тела при рождении (LBW, <2500 г). В соответствии с местной практикой прививку БЦЖ у маловесных детей обычно откладывают до 4-6-недельного возраста. Результаты показали, что введение БЦЖ при выписке из стационара по сравнению с последующим введением БЦЖ снижает неонатальную смертность более чем на 40%. Защитный эффект начинался уже в течение первых трех дней. Судя по словесным вскрытиям, БЦЖ защищала детей от неонатального септицемии и пневмонии. Недавние иммунологические исследования показали, что БЦЖ вызывает эпигенетические изменения, которые перепрограммируют врожденную иммунную систему на усиление провоспалительных реакций против неродственных патогенов; следовательно, БЦЖ действительно может оказывать неспецифический положительный эффект, защищая от других инфекций.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует БЦЖ при рождении, но ее редко вводят сразу при рождении. В Гвинее-Бисау в родильном отделении Национального госпиталя детей в настоящее время вакцинируют при выписке. Для детей, родившихся здоровыми, это обычно означает 1-2 дня после родов. Тем не менее, очень маленькие дети и больные дети попадают в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) и часто остаются там в течение нескольких дней или недель, прежде чем их выпишут, и получают БЦЖ только во время выписки. Опасно высока смертность среди детей в ОИТН - она ​​составила 14% (254/1877) среди детей, поступивших в ОИТН с ноября 2007 г. по май 2013 г. (неопубликованные данные). Значительное число умерших детей имели нормальную массу тела при рождении и высокие баллы по шкале Апгар. В большинстве случаев основной причиной смерти были инфекционные заболевания, на которые потенциально могла повлиять вакцинация БЦЖ. Следовательно, настоящая цель состоит в том, чтобы провести рандомизированное исследование в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии для изучения эффекта немедленного введения БЦЖ (группа вмешательства) по сравнению с введением БЦЖ при выписке (контрольная группа). Первичным исходом будет смертность во время пребывания в стационаре, а причина смерти, рост и продолжительность пребывания - вторичными исходами.

ГИПОТЕЗА

Вакцинация БЦЖ при поступлении новорожденных в инкубаторы отделений интенсивной терапии новорожденных, а не при выписке, связана с 40-процентным снижением смертности в отделениях интенсивной терапии детей с массой тела >1250 г.

МЕТОДЫ

Параметр

Рандомизированное исследование будет проводиться проектом Bandim Health Project в Гвинее-Бисау, в отделении интенсивной терапии и интенсивной терапии Национальной больницы Симао Мендес. Проект Bandim Health Project (BHP) поддерживает систему медицинского и демографического наблюдения (HDSS) в шести пригородных районах столицы Гвинеи-Бисау и охватывает примерно 102 000 жителей. Все дома в исследуемой области ежемесячно посещаются для регистрации новых беременностей и родов. Все дети в возрасте до 3 лет наблюдаются с посещением на дому каждые три месяца. Национальная больница, где рожают многие женщины из исследуемой области, находится в нескольких километрах. BHP много лет работала в родильном отделении больницы, проводя испытания различных медицинских вмешательств и другие наблюдательные исследования по снижению младенческой смертности.

Дизайн исследования

Дети будут случайным образом распределены (1:1) для вакцинации БЦЖ при поступлении или при выписке (в соответствии с текущим стандартом медицинской помощи).

Процедуры регистрации

Бригада BHP ежедневно присутствует в родильном отделении. Команда посетит отделение интенсивной терапии и выявит детей, госпитализированных с момента их последнего визита. Матери объяснят суть исследования на местном языке (португальский креольский), а также получат письменное объяснение на португальском языке. У нее будет краткий опрос об основных факторах (образование, предыдущие роды и т. д.). Антропометрические измерения будут получены, а баллы Балларда оценены обученной медсестрой.

Рандомизация

При условии согласия мать вытягивает жребий, который указывает, получит ли ребенок БЦЖ сразу или БЦЖ при выписке, как обычно. Для обеспечения равного распределения разных категорий детей и календарного времени рандомизация будет производиться блоками внутри двух групп детей; а) дети в ОИТН, находящиеся в инкубаторе (наиболее тяжелобольные); б) дети в отделении интенсивной терапии, не находящиеся в инкубаторе (менее больные, в том числе и дети, рожденные путем кесарева сечения, матери которых больны). Далее рандомизация будет стратифицирована по полу и весовым группам (1250–1499 г, 1500–1999 г, 2000–2499 г, 2500+ г) в блоках по 16 человек.

вмешательство

Непосредственно после рандомизации дети, которым была назначена вакцина БЦЖ, будут вакцинированы внутрикожно 0,05 мл вакцины БЦЖ (Statens Serum Institute, Дания). Контрольная группа получит БЦЖ при выписке. Все дети получают оральную вакцину против полиомиелита (ОПВ) во время вакцинации БЦЖ.

Таким образом, в исследовании проводится сравнение БЦЖ+ОПВ при поступлении в отделение интенсивной терапии (группа вмешательства) и БЦЖ+ОПВ при выписке из отделения интенсивной терапии (контрольная группа). Пары однополых близнецов получат такое же лечение.

ослепление

Команда BHP будет отвечать за рандомизацию и вакцинацию. Эти процедуры будут проходить без участия персонала отделения интенсивной терапии. Прививка БЦЖ оставляет на коже ребенка небольшую отметину, которая быстро исчезает, не оставляя следов до тех пор, пока через несколько недель не образуется папула. Чтобы дополнительно обеспечить ослепление персонала больницы, в обеих группах на место инъекции будет наложен небольшой марлевый пластырь на все время пребывания в больнице.

Следовать за

-В больнице

Бригада BHP будет посещать отделение интенсивной терапии каждый день и проверять жизненный статус всех зарегистрированных детей, а также то, что пластыри не сняты. Также будут регистрироваться все клинические и биологические параметры, зарегистрированные персоналом отделения интенсивной терапии, включая вес, температуру и частоту дыхания. Основным результатом является выживание во время пребывания в отделении интенсивной терапии.

-После выписки

В день выписки команда BHP гарантирует, что все дети, рандомизированные в контрольную группу, получат БЦЖ и ОПВ перед выпиской из больницы. Выписанным детям будет предложен транспорт до дома. Все включенные дети из Бисау будут наблюдаться на предмет нежелательных явлений, выживаемости, роста и заболеваемости с посещениями на дому через 3 дня, 2 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев.

-Статистический анализ

Данные о смертности будут проанализированы в моделях пропорциональных рисков Кокса. Из-за ожидаемого большого количества близнецов все анализы будут скорректированы с учетом взаимозависимости между близнецами. Мы проанализируем общее влияние БЦЖ на выживаемость и по причинам смерти. Продолжительность пребывания в стационаре и прибавка в весе при выписке среди выживших детей будут проанализированы с использованием линейной регрессии. Во избежание систематической ошибки, которая могла бы возникнуть, если бы БЦЖ была особенно полезной для выживания самых маленьких детей, контрольные и экспериментальные дети будут сопоставлены на основе массы тела при рождении, а пары детей, в которых один ребенок умер, будут исключены из анализа. Будет естественная разница во времени от рождения до регистрации в испытании. Все анализы будут скорректированы по времени от рождения до зачисления. Все анализы будут проводиться с разбивкой по весовым группам, полу и сезону (сухой (декабрь-май) и дождливый (июнь-ноябрь)), поскольку ранее мы наблюдали, что оба фактора могут изменить реакцию на БЦЖ и другие вакцины. Вторичная гипотеза заключается в том, что ранний эффект сильнее всего проявляется у мальчиков и в засушливый сезон.

Кампании общественного здравоохранения, которые также затрагивают новорожденных детей, например кампании по вакцинации против полиомиелита, могут помешать исследованию. Если такие кампании проводятся также для детей в отделении интенсивной терапии, дети будут подвергаться цензуре при анализе во время вмешательства. Аналогичным образом, если происходят забастовки, перебои с электричеством или другие события, которые мешают работе медицинских служб, дети будут подвергаться цензуре при анализе после обсуждения с DSMB.

-Размер образца

ОИТН принимает около 350-400 детей в год, которые помещаются в инкубаторы. Около 94% весят более 1250 г. Средняя продолжительность пребывания составляет 6 дней. При смертности 12 % нам потребовалось бы зарегистрировать 1262 ребенка, чтобы обнаружить 40-процентную разницу в смертности между детьми, вакцинированными БЦЖ, и детьми, не вакцинированными БЦЖ, с мощностью 80 % и уровнем значимости 5 %. Это соответствует 122 смертельным случаям. Если смертность снизится (как это произошло в последние годы в районе исследования BHP), количество событий должно быть несколько выше; при смертности 11% нам нужно было бы продолжать до 123 смертей, чтобы сохранить ту же мощность; если он снизится до 10%, это будет 124 смерти и т. д.

Основываясь на этих данных, исследователи рассчитывают достичь необходимого количества событий в течение 4 лет, принимая во внимание, что некоторые дети умрут до того, как их можно будет зачислить, а некоторые дети будут слишком больны, чтобы их зачислили.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ Протокол исследования был одобрен Центральным комитетом по этике Дании и Национальным комитетом по этике Гвинеи-Бисау. Исследование будет зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov. В предыдущих исследованиях БЦЖ была безопасна для маловесных детей и даже более полезна для самых маленьких детей. Будут назначены местный клинический наблюдатель и Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB).