Un ensayo aleatorizado de administración inmediata de la vacuna BCG

Los estudios observacionales en áreas de alta mortalidad han demostrado que la vacuna BCG se asocia con marcados beneficios en la supervivencia infantil. Estos resultados no pueden explicarse por la prevención de la tuberculosis, que es rara durante los primeros años de vida. Estas observaciones se probaron recientemente en Bandim Health Project (BHP) en Guinea-Bissau en ensayos aleatorios entre niños con bajo peso al nacer (LBW, <2500 g). De acuerdo con la práctica local, la BCG generalmente se pospone en lactantes con bajo peso al nacer hasta las 4 a 6 semanas de edad. Los resultados mostraron que administrar BCG en el momento del alta hospitalaria en comparación con BCG más tarde redujo la mortalidad neonatal en más del 40 %. El efecto protector comenzó ya dentro de los primeros tres días. Sobre la base de autopsias verbales, BCG protegió a los niños contra la septicemia y la neumonía neonatales. Estudios inmunológicos recientes han indicado que BCG induce cambios epigenéticos que reprograman el sistema inmunitario innato para aumentar las respuestas proinflamatorias contra patógenos no relacionados; por lo tanto, BCG puede tener un efecto beneficioso no específico que protege contra otras infecciones.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda BCG al nacer, pero rara vez se administra inmediatamente al nacer. En Guinea-Bissau, en la sala de maternidad del Hospital Nacional, actualmente se vacuna a los niños al momento del alta. Para los niños que nacen sanos, esto suele significar 1 o 2 días después del parto. Sin embargo, los niños muy pequeños y los niños enfermos ingresan en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) y, a menudo, permanecen allí durante días o semanas antes de recibir el alta, y solo reciben BCG en el momento del alta. La mortalidad entre los niños en la UCIN es alarmantemente alta: fue del 14% (254/1877) entre los niños admitidos en la UCIN desde noviembre de 2007 hasta mayo de 2013 (datos no publicados). Un número considerable de niños que fallecieron tenían un peso normal al nacer y puntajes de Apgar altos. En la mayoría de los casos, la causa subyacente de la muerte fueron las enfermedades infecciosas, que podrían verse potencialmente afectadas por la vacunación con BCG. Por lo tanto, el presente objetivo es realizar un ensayo aleatorio en la UCIN para estudiar el efecto de administrar BCG inmediatamente (grupo de intervención) versus BCG al alta (grupo control). El resultado primario será la mortalidad durante la estancia hospitalaria, con la causa de muerte, el crecimiento y la duración de la estancia como resultados secundarios.

HIPÓTESIS

Proporcionar la vacuna BCG al ingreso de los recién nacidos en las incubadoras de la UCIN, en lugar de al alta, se asocia con una reducción del 40 % en la mortalidad en la UCIN para los niños que pesan > 1250 g.

MÉTODOS

Configuración

El ensayo aleatorizado será realizado por el Proyecto de Salud Bandim en Guinea-Bissau, en la UCIN del Hospital Nacional Simão Mendes. El Proyecto de Salud Bandim (BHP) mantiene un sistema de vigilancia demográfica y de salud (HDSS) en seis distritos suburbanos de la capital de Guinea-Bissau y cubre aproximadamente a 102.000 habitantes. Todas las casas del área de estudio son visitadas mensualmente para registrar nuevos embarazos y nacimientos. Todos los niños menores de 3 años son seguidos a través de visitas domiciliarias cada tres meses. El Hospital Nacional donde dan a luz muchas mujeres del área de estudio está a pocos kilómetros. El BHP ha trabajado en la sala de maternidad del hospital durante muchos años, realizando ensayos de diferentes intervenciones de salud y otros estudios observacionales para reducir la mortalidad infantil.

Diseño del estudio

Los niños serán asignados aleatoriamente (1:1) a BCG al ingreso o al alta (según el estándar de atención actual).

Procedimientos de inscripción

El equipo de BHP está presente en la sala de maternidad todos los días. El equipo visitará la UCIN e identificará a los niños admitidos desde su última visita. A la madre se le explicará el estudio en el idioma local (criollo portugués) y también recibirá una explicación escrita en portugués. Se le entrevistará brevemente sobre factores de antecedentes (educación, partos anteriores, etc.). Se obtendrán medidas antropométricas y una puntuación de Ballard será evaluada por una enfermera capacitada.

Aleatorización

Con su consentimiento, la madre dibujará un lote que indica si el niño recibirá BCG inmediatamente o BCG al alta como de costumbre. Para garantizar la distribución equitativa de las diferentes categorías de niños y el tiempo del calendario, la aleatorización se realizará en bloques dentro de dos grupos de niños; a) niños en la NICU que están en una incubadora (los más gravemente enfermos); b) niños en la UCIN que no están en incubadora (menos enfermos, incluidos también los niños nacidos por cesárea cuya madre está indispuesta). La aleatorización se estratificará aún más por sexo y grupo de peso (1250-1499 g, 1500-1999 g, 2000-2499 g, 2500+ g) en bloques de 16.

Intervención

Inmediatamente después de la aleatorización, los niños asignados a la vacuna BCG serán vacunados por vía intradérmica con 0,05 ml de vacuna BCG (Statens Serum Institute, Dinamarca). El grupo de control recibirá BCG al alta. Todos los niños recibirán la vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) en el momento de la vacunación con BCG.

Por lo tanto, el estudio está evaluando BCG+OPV al ingreso a la UCIN (brazo de intervención) versus BCG+OPV al alta de la UCIN (brazo de control). Las parejas de gemelos del mismo sexo recibirán el mismo tratamiento.

Cegador

El equipo de BHP estará a cargo de la aleatorización y la vacunación. Estos procedimientos se llevarán a cabo sin la participación del personal de la UCIN. La vacuna BCG deja una pequeña marca en la piel del niño, que desaparece rápidamente, sin dejar rastro hasta que se forma una pápula varias semanas después. Para garantizar aún más el cegamiento del personal del hospital, se colocará un pequeño parche de gasa sobre el lugar de la inyección en ambos grupos, durante toda la estadía en el hospital.

Hacer un seguimiento

-En el hospital

El equipo de BHP visitará la UCIN todos los días y verificará el estado vital de todos los niños inscritos y que no se hayan quitado los yesos. También se registrarán todos los parámetros clínicos y biológicos registrados por el personal de la UCIN, incluidos el peso, la temperatura y la frecuencia respiratoria. El resultado principal es la supervivencia durante la estancia en la UCIN.

-Después del alta

El día del alta, el equipo de BHP se asegurará de que todos los niños asignados al azar al grupo de control reciban BCG y OPV antes de salir del hospital. A los niños dados de alta se les ofrecerá transporte hasta su domicilio. Todos los niños incluidos incluidos de Bissau serán seguidos por eventos adversos, supervivencia, crecimiento y morbilidad con visitas domiciliarias después de 3 días, 2 meses, 6 meses y 12 meses de edad.

-Análisis estadístico

Los datos de mortalidad se analizarán en modelos de riesgos proporcionales de Cox. Debido al alto número esperado de gemelos, todos los análisis se ajustarán para la interdependencia entre gemelos. Analizaremos el efecto global de la BCG sobre la supervivencia y por causa de muerte. La duración de la estancia y el aumento de peso al alta entre los niños supervivientes se analizarán mediante regresión lineal. Para evitar el sesgo que podría surgir si la BCG fuera especialmente beneficiosa para la supervivencia de los niños más pequeños, los niños de control y de intervención se emparejarán en función del peso al nacer, y se excluirán del análisis los pares de niños en los que un niño muera. Habrá una variación natural en el tiempo desde el nacimiento hasta la inscripción en el ensayo. Todos los análisis se ajustarán por tiempo desde el nacimiento hasta la inscripción. Todos los análisis se realizarán estratificados por grupo de peso, sexo y estación (seca (diciembre-mayo) vs lluviosa (junio-nov)), ya que anteriormente hemos observado que ambos factores pueden modificar la respuesta a BCG y otras vacunas. Es una hipótesis secundaria que el efecto temprano es más fuerte para los niños y en la estación seca.

Las campañas de salud pública que también afectan a los niños recién nacidos, por ejemplo, las campañas de vacunación contra la poliomielitis, podrían interferir con el ensayo. Si tales campañas se implementan también para niños en la UCI, los niños serán censurados en el análisis en el momento de la intervención. Asimismo, si hay huelgas, falta de energía eléctrica u otros eventos que interfieren con los servicios de salud, los niños serán censurados en el análisis después de la discusión con la DSMB.

-Tamaño de la muestra

La NICU admite alrededor de 350-400 niños por año que se colocan en las incubadoras. Alrededor del 94% pesa más de 1250 g. La estancia media es de 6 días. Con una mortalidad del 12 %, necesitaríamos inscribir a 1262 niños para detectar una diferencia del 40 % en la mortalidad entre los niños vacunados con BCG y los no vacunados con BCG con una potencia del 80 % y un nivel de significación del 5 %. Esto corresponde a 122 muertes. Si la mortalidad disminuye (como lo ha hecho en los últimos años en el área de estudio de BHP), el número de eventos tendría que ser ligeramente mayor; con una mortalidad del 11% necesitaríamos seguir hasta los 123 muertos para mantener la misma potencia; si baja al 10% serían 124 muertos, etc.

Con base en estos datos, los investigadores esperan alcanzar la cantidad necesaria de eventos durante un período de 4 años, teniendo en cuenta que algunos niños habrán muerto antes de poder inscribirse y algunos niños estarán demasiado enfermos para inscribirse.

CONSIDERACIONES ÉTICAS El protocolo del estudio ha sido aprobado por el Comité Ético Central de Dinamarca y el Comité Ético Nacional de Guinea-Bissau. El ensayo se registrará en Clinicaltrials.gov. En estudios anteriores, la BCG era segura para los niños con bajo peso al nacer e incluso más beneficiosa entre los niños más pequeños. Se nombrará un monitor clínico local y una Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMB).