Eine randomisierte Studie zur sofortigen Bereitstellung einer BCG-Impfung

Beobachtungsstudien in Gebieten mit hoher Sterblichkeit haben gezeigt, dass der BCG-Impfstoff mit deutlichen Vorteilen für das Überleben von Kindern verbunden ist. Diese Ergebnisse können nicht durch die Prävention von Tuberkulose erklärt werden, die in den ersten Lebensjahren selten auftritt. Diese Beobachtungen wurden kürzlich beim Bandim Health Project (BHP) in Guinea-Bissau in randomisierten Studien mit Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht (LBW, <2500 g) getestet. Gemäß der örtlichen Praxis wird die BCG-Therapie bei LBW-Säuglingen typischerweise auf das Alter von 4 bis 6 Wochen verschoben. Die Ergebnisse zeigten, dass die Gabe von BCG zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus im Vergleich zu BCG später die Neugeborenensterblichkeit um mehr als 40 % senkte. Die Schutzwirkung setzte bereits innerhalb der ersten drei Tage ein. Basierend auf mündlichen Autopsien schützte BCG die Kinder vor neonataler Septikämie und Lungenentzündung. Jüngste immunologische Studien haben gezeigt, dass BCG epigenetische Veränderungen induziert, die das angeborene Immunsystem auf verstärkte entzündungsfördernde Reaktionen gegen nicht verwandte Krankheitserreger umprogrammieren. Daher kann BCG tatsächlich eine unspezifische positive Wirkung beim Schutz vor anderen Infektionen haben.

BCG wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bei der Geburt empfohlen, jedoch selten direkt bei der Geburt verabreicht. In Guinea-Bissau werden Kinder derzeit auf der Entbindungsstation des Nationalkrankenhauses bei der Entlassung geimpft. Bei Kindern, die gesund zur Welt kommen, bedeutet dies in der Regel 1-2 Tage nach der Entbindung. Sehr kleine und kranke Kinder werden jedoch auf die Neugeborenen-Intensivstation (NICU) eingeliefert und bleiben dort oft Tage bis Wochen, bevor sie entlassen werden – und erhalten BCG erst zum Zeitpunkt der Entlassung. Die Sterblichkeit unter Kindern auf der neonatologischen Intensivstation ist alarmierend hoch – sie lag bei 14 % (254/1877) unter den Kindern, die von November 2007 bis Mai 2013 auf der neonatologischen Intensivstation aufgenommen wurden (unveröffentlichte Daten). Eine beträchtliche Anzahl der verstorbenen Kinder hatte ein normales Geburtsgewicht und hohe Apgar-Werte. In den meisten Fällen waren Infektionskrankheiten die zugrunde liegende Todesursache, die möglicherweise durch eine BCG-Impfung beeinträchtigt werden könnten. Daher besteht das vorliegende Ziel darin, eine randomisierte Studie auf der neonatologischen Intensivstation durchzuführen, um die Wirkung einer sofortigen BCG-Verabreichung (Interventionsgruppe) im Vergleich zu BCG bei der Entlassung (Kontrollgruppe) zu untersuchen. Der primäre Endpunkt wird die Sterblichkeit während des Krankenhausaufenthalts sein, wobei Todesursache, Wachstum und Aufenthaltsdauer die sekundären Endpunkte sind.

HYPOTHESE

Die Bereitstellung einer BCG-Impfung bei der Aufnahme neugeborener Kinder in die Inkubatoren der neonatologischen Intensivstation und nicht erst bei der Entlassung ist mit einer 40-prozentigen Reduzierung der Sterblichkeit auf der neonatologischen Intensivstation für Kinder mit einem Gewicht von > 1250 g verbunden.

METHODEN

Einstellung

Die randomisierte Studie wird vom Bandim Health Project in Guinea-Bissau auf der neonatologischen Intensivstation des Nationalkrankenhauses Simão Mendes durchgeführt. Das Bandim Health Project (BHP) unterhält ein Gesundheits- und demografisches Überwachungssystem (HDSS) in sechs Vorstadtbezirken der Hauptstadt Guinea-Bissau und versorgt rund 102.000 Einwohner. Alle Häuser im Untersuchungsgebiet werden monatlich besucht, um neue Schwangerschaften und Geburten zu registrieren. Alle Kinder unter 3 Jahren werden alle drei Monate durch Hausbesuche betreut. Das National Hospital, in dem viele Frauen aus dem Untersuchungsgebiet entbinden, liegt nur wenige Kilometer entfernt. Das BHP arbeitet seit vielen Jahren auf der Entbindungsstation des Krankenhauses und führt Versuche zu verschiedenen Gesundheitsinterventionen und andere Beobachtungsstudien durch, um die Kindersterblichkeit zu senken.

Studiendesign

Kinder werden bei der Aufnahme oder bei der Entlassung (gemäß aktuellem Pflegestandard) nach dem Zufallsprinzip (1:1) der BCG zugeteilt.

Anmeldeverfahren

Das BHP-Team ist täglich auf der Entbindungsstation anwesend. Das Team wird die neonatologische Intensivstation besuchen und die Kinder identifizieren, die seit ihrem letzten Besuch aufgenommen wurden. Der Mutter wird die Studie in der Landessprache (Portugiesisch-Kreolisch) erklärt und sie erhält außerdem eine schriftliche Erklärung auf Portugiesisch. Sie wird kurz zu Hintergrundfaktoren (Ausbildung, frühere Entbindungen usw.) befragt. Anthropometrische Messungen werden durchgeführt und ein Ballard-Score wird von einer ausgebildeten Krankenschwester bewertet.

Randomisierung

Sofern die Mutter ihr Einverständnis gegeben hat, wird sie ein Los ziehen, das angibt, ob das Kind BCG sofort oder BCG wie gewohnt bei der Entlassung erhält. Um eine gleichmäßige Verteilung verschiedener Kinderkategorien und Kalenderzeiten sicherzustellen, erfolgt die Randomisierung in Blöcken innerhalb von zwei Kindergruppen. a) Kinder auf der neonatologischen Intensivstation, die sich in einem Inkubator befinden (am schwersten erkrankt); b) Kinder auf der neonatologischen Intensivstation, die nicht im Inkubator liegen (weniger krank, einschließlich auch per Kaiserschnitt geborener Kinder, deren Mutter unpässlich ist). Die Randomisierung wird weiter nach Geschlecht und Gewichtsgruppe (1250–1499 g, 1500–1999 g, 2000–2499 g, 2500+ g) in 16er-Blöcken geschichtet.

Intervention

Unmittelbar nach der Randomisierung werden Kinder, denen der BCG-Impfstoff zugewiesen wurde, intradermal mit 0,05 ml BCG-Impfstoff (Statens Serum Institute, Dänemark) geimpft. Die Kontrollgruppe erhält BCG bei der Entlassung. Alle Kinder erhalten zum Zeitpunkt der BCG-Impfung eine orale Polioimpfung (OPV).

Die Studie testet daher BCG+OPV bei der Aufnahme auf die neonatologische Intensivstation (Interventionsarm) im Vergleich zu BCG+OPV bei der Entlassung aus der neonatologischen Intensivstation (Kontrollarm). Gleichgeschlechtliche Zwillingspaare erhalten die gleiche Behandlung.

Blendung

Das BHP-Team wird für die Randomisierung und Impfung verantwortlich sein. Diese Verfahren finden ohne Beteiligung des Personals der neonatologischen Intensivstation statt. Die BCG-Impfung hinterlässt einen kleinen Fleck auf der Haut des Kindes, der schnell verschwindet und keine Anzeichen hinterlässt, bis sich einige Wochen später eine Papel bildet. Um die Verblindung des Krankenhauspersonals weiter zu gewährleisten, wird in beiden Gruppen während des gesamten Krankenhausaufenthalts ein kleines Mullpflaster über der Injektionsstelle angebracht.

Nachverfolgen

-Im Krankenhaus

Das BHP-Team wird die neonatologische Intensivstation jeden Tag besuchen und den Vitalzustand aller eingeschriebenen Kinder feststellen und sicherstellen, dass die Pflaster nicht entfernt wurden. Alle vom Personal der neonatologischen Intensivstation registrierten klinischen und biologischen Parameter, einschließlich Gewicht, Temperatur und Atemfrequenz, werden ebenfalls aufgezeichnet. Das Hauptergebnis ist das Überleben während des Aufenthalts auf der neonatologischen Intensivstation.

-Nach der Entladung

Am Tag der Entlassung stellt das BHP-Team sicher, dass alle in die Kontrollgruppe randomisierten Kinder BCG und OPV erhalten, bevor sie das Krankenhaus verlassen. Den entlassenen Kindern wird ein Transport nach Hause angeboten. Alle eingeschlossenen Kinder aus Bissau werden hinsichtlich unerwünschter Ereignisse, Überleben, Wachstum und Morbidität mit Hausbesuchen nach 3 Tagen, 2 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten beobachtet.

-Statistische Analyse

Die Mortalitätsdaten werden in Cox-Proportional-Hazards-Modellen analysiert. Aufgrund der zu erwartenden hohen Anzahl an Zwillingen werden alle Analysen hinsichtlich der gegenseitigen Abhängigkeit zwischen Zwillingen angepasst. Wir werden die Gesamtwirkung von BCG auf das Überleben und nach Todesursache analysieren. Die Aufenthaltsdauer und die Gewichtszunahme bei der Entlassung der überlebenden Kinder werden mithilfe einer linearen Regression analysiert. Um Verzerrungen vorzubeugen, die entstehen könnten, wenn BCG für das Überleben der kleinsten Kinder besonders vorteilhaft wäre, werden Kontroll- und Interventionskinder anhand ihres Geburtsgewichts abgeglichen und Kinderpaare, bei denen ein Kind stirbt, werden von der Analyse ausgeschlossen. Die Zeitspanne von der Geburt bis zur Einschreibung in die Studie variiert natürlicherweise. Alle Analysen werden an die Zeit von der Geburt bis zur Einschreibung angepasst. Alle Analysen werden stratifiziert nach Gewichtsgruppe, Geschlecht und Jahreszeit (trocken (Dezember-Mai) vs. regnerisch (Juni-November)) durchgeführt, da wir zuvor beobachtet haben, dass beide Faktoren die Reaktion auf BCG und andere Impfstoffe verändern können. Es ist eine sekundäre Hypothese, dass der frühe Effekt bei Jungen und in der Trockenzeit am stärksten ist.

Gesundheitskampagnen, die auch Neugeborene betreffen, beispielsweise Polio-Impfkampagnen, könnten den Versuch beeinträchtigen. Wenn solche Kampagnen auch für Kinder auf der Intensivstation durchgeführt werden, werden die Kinder zum Zeitpunkt der Intervention in der Analyse zensiert. Auch bei Streiks, Strommangel oder anderen Ereignissen, die die Gesundheitsversorgung beeinträchtigen, werden die Kinder nach Rücksprache mit dem DSMB in der Analyse zensiert.

-Probengröße

Die neonatologische Intensivstation nimmt pro Jahr etwa 350–400 Kinder auf, die in den Inkubatoren untergebracht werden. Rund 94 % wiegen mehr als 1250 g. Die mittlere Aufenthaltsdauer beträgt 6 Tage. Bei einer Sterblichkeit von 12 % müssten wir 1262 Kinder einschreiben, um einen Unterschied von 40 % in der Sterblichkeit zwischen BCG-geimpften und BCG-ungeimpften Kindern mit einer Aussagekraft von 80 % und einem Signifikanzniveau von 5 % festzustellen. Dies entspricht 122 Todesfällen. Wenn die Sterblichkeit zurückgeht (wie es in den letzten Jahren im BHP-Untersuchungsgebiet der Fall war), müsste die Ereigniszahl etwas höher sein; Bei einer Sterblichkeit von 11 % müssten wir bis zu 123 Todesfälle erreichen, um die gleiche Leistung aufrechtzuerhalten; bei einem Rückgang auf 10 % wären es 124 Todesfälle usw.

Basierend auf diesen Daten gehen die Ermittler davon aus, dass die erforderliche Anzahl an Veranstaltungen innerhalb eines Zeitraums von 4 Jahren erreicht wird, wobei berücksichtigt wird, dass einige Kinder gestorben sein werden, bevor sie eingeschrieben werden können, und einige Kinder zu krank sein werden, um eingeschrieben zu werden.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN Das Studienprotokoll wurde von der dänischen Zentralen Ethikkommission und der Nationalen Ethikkommission in Guinea-Bissau genehmigt. Die Studie wird unter Clinicaltrials.gov registriert. In früheren Studien war BCG für LBW-Kinder sicher und bei den kleinsten Kindern sogar noch vorteilhafter. Es werden ein lokaler klinischer Monitor und ein Data Safety and Monitoring Board (DSMB) ernannt.